אספירין
 | |
 | |
| שם IUPAC | |
|---|---|
| 2-acetoxybenzoic acid | |
| שמות מסחריים בישראל | |
| אקמול פוקוס, אצטוסאל, אספירין, באפרד פירין, קרדיופירין, קרטיה, אקסידול, גודמד, מיקרופירין, טבעפירין | |
| נתונים כימיים | |
| כתיב כימי | C9H8O4 |
| מסה מולרית | 180.157 |
| נתונים פרמוקוקינטיים | |
| זמן מחצית חיים | למנה של 300–650 מ"ג: 3.1–3.2 שעות |
| בטיחות | |
| מעמד חוקי | [1] |
| קטגוריית סיכון בהריון | D |
| מזהים | |
| מספר CAS | 50-78-2 |
| PubChem | 2244 |
| ChemSpider | 2157 |
אספירין (Aspirin או חומצה אצטילסליצילית, ASA) היא אחת התרופות הידועות והנמכרות ביותר בכל הזמנים. האספירין הוא האב טיפוס של משפחת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (באנגלית Nonsteroidal anti-inflammatory Drugs או בקיצור NSAIDs). פעילותו הרפואית העיקרית היא בשיכוך כאב, אך הוא יעיל גם בהורדת חום הגוף, עיכוב היצמדות טסיות הדם (מניעת אגרגציה, מכונה לעיתים קרובות "דילול דם") ולכן משמש כתרופה נוגדת-קרישה, וכן בטיפול בדלקות כרוניות כגון דלקת מפרקים.
חשיבותו בהיסטוריה של הכימיה גדולה, בין השאר, בשל העובדה שזוהי התרופה הראשונה שסונתזה במעבדה; עד לסינתוזה, בשנת 1897, היו כל התרופות מבוססות על חומרים שנמצאו בטבע. ייצור האספירין מסמל את תחילתו של עידן הפרמקולוגיה והכימיה תרופתית במדעי הרוקחות בצורתם המודרנית ושל תעשיית התרופות.
מבנה כימי
שמו הטריוויאלי של האספירין הוא חומצה אצטילסליצילית (בקיצור ASA); שמו המדעי, לפי כללי IUPAC, הוא 2-אצטאוקסי-חומצה בנזואית. מהשם ומנוסחת המבנה עולה כי מולקולת האספירין היא טריפונקציונלית: יש בה שלוש קבוצות פונקציונליות, והיא שייכת אם כן לשלוש קבוצות של תרכובות אורגניות: האחת - בבסיס המולקולה עומדת טבעת בנזן, ולכן מולקולת האספירין היא ארומטית; השנייה - קבוצת האצטיל קשורה לטבעת בקשר אסטרי (COO), ולכן האספירין הוא אסטר; השלישית - לטבעת שבמולקולה קשורה קבוצת קרבוקסיל (COOH), ולפיכך האספירין הוא חומצה קרבוקסילית.
לקיומן של שלוש הקבוצות הפונקציונליות השפעה מכרעת על התגובות הכימיות שהתרופה מסוגלת להשתתף בהן, ולפיכך - על פעילותה הרפואית (ריבוי קבוצות פונקציונליות אינו מעיד בהכרח על יעילותה של תרופה; תרופות יעילות רבות מכילות קבוצה פונקציונלית בודדת).
אם מחליפים את קבוצת האצטיל שבמולקולת האספירין בקבוצת הידרוקסיל (OH), מקבלים חומצה סליצילית. גם לחומר זה פעילות רפואית הדומה לזו של האספירין. החומצה הסליצילית נמצאת בטבע, וכבר לפני כ-2,500 שנה היה ידוע שניתן להפיקה מקליפתם של עצי ערבה, עצי לבנה וצמח העוקצנית. קיימות כיום עוד מספר תרופות שבבסיסן חומצה סליצילית; אלו נקראות סליצילטים.
ייצור
את האספירין מייצרים באמצעות אסטור (או אסטריפיקציה) של חומצה סליצילית. החומצה מגיבה עם אנהידריד אצטי (שתי מולקולות של חומצה אצטית (חומצת חומץ) אשר חוברו יחדיו, תוך פליטת מולקולת מים) לקבלת אסטר (אספירין) וחומצה אצטית (מנגנון מפורט מטה). תגובה כימית פשוטה ומהירה זו נלמדת ונערכת בקורסים רבים בביולוגיה ובכימיה בבתי ספר ובאוניברסיטאות.
היסטוריה
הרופא היווני היפוקרטס (על שמו נקראת שבועת היפוקרטס) הזכיר בכתביו את סגולותיה הרפואיות של קליפת עץ הערבה כבר במאה ה-5 לפנה"ס[דרוש מקור]. אזכורים דומים ניתן למצוא אצל השוּמֵרים, האשורים, המצרים והאינדיאנים באמריקה[דרוש מקור]. החומצה הסליצילית נקראת כך על שם עץ הערבה, ששמו הטקסונומי הוא סַליקס אָלבּה (Salix alba, מלטינית).
את החומצה הצליחו לבודד לראשונה הרוקח הצרפתי אנרי לרו (Henry Leroux) והכימאי האיטלקי רפאלה פיריה (Raffaele Piria) ב-1828. גם כימאים גרמניים הצליחו לבודדה ב-1839 מפרחי העוקצנית; על שם פרח זה קרוי האספירין (שמו הטקסונומי של הפרח - Spiraea ulmaria; התחילית "א" מסמלת את קבוצת האצטיל). החומצה שווקה החל מ-1874 כתרופה משככת כאבים במשך כמה עשרות שנים, אך היו לה תופעות לוואי לא נעימות: טעם מר במיוחד, אי-נוחות במערכת העיכול ושלשול. במנות גבוהות גרמה התרופה לעיתים אף למוות.
ב-1853 הצליח הכימאי הצרפתי שרל פרדריק גרהרדט (Charles Frédéric Gerhardt) לסנתז נגזרת של חומצה סליצילית, אשר שימרה את הסגולות הרפואיות וביטלה את רוב תופעות הלוואי: חומצה אצטילסליצילית. החומר שהפיק גרהרדט (אשר מת שלוש שנים לאחר מכן) היה בלתי יציב ולא היה טהור מספיק.
רק למעלה מארבעים שנה לאחר מכן עלה בידי הכימאי הגרמני פליקס הופמן (Felix Hoffmann) לסנתז גרסה טהורה ויציבה של האספירין (. חברת באייר (Bayer), שבה עבד הופמן, החלה לשווק את האספירין ב-1899 .
האספירין, המיוצר כיום בכמות שנתית של כ-10,000 טון בארצות הברית לבדה (שווה ערך לכמות יומית של 30 מיליון טבליות)[דרוש מקור], הפך את חברת באייר, שמרכזה בעיר לברקוזן (Leverkusen) שליד קלן שבגרמניה, לאחת מחברות התרופות הגדולות בעולם.
ב-1949 פרסם הכימאי היהודי-גרמני ארתור אייכנגרין (Arthur Eichengrün) מסמך הטוען כי הוא זה שסינתז את האספירין לראשונה, בעת שעבד אף הוא עבור חברת באייר. הופמן, כך טען אייכנגרין, השתמש בתהליך שהוא (אייכנגרין) עצמו פיתח, ותפקידו היה בסך הכול לבחון את התרופה החדשה. אייכנגרין, ניצול שואה ששרד במחנה הריכוז טרזיינשטט, נפטר באותה השנה. במשך 50 שנה זכו טענותיו להתעלמות, עד שב-1999 פורסמו תגליות ועדויות חדשות על ידי הכימאי הסקוטי וולטר סניידר (Walter Sneader) מאוניברסיטת סטראת'קלייד שבגלאזגו, המראות שאכן היה זה אייכנגרין שהפיק את האספירין[דרוש מקור]. חברת באייר הכחישה טענה זו בהודעה לעיתונות. נכון ל-2005 העניין טרם הוברר.
השם המסחרי "אספירין" נרשם על ידי חברת באייר בשנת 1899. לאחר מלחמת העולם הראשונה שללו האמריקאים והצרפתים מחברת באייר את זכויות השם המסחרי של האספירין[דרוש מקור]. עוד לפני שפגו זכויות הפטנט בשנת 1917, יוצר האספירין על ידי חברות רבות ללא תשלום תמלוגים לחברת באייר[דרוש מקור]. כיום מיוצרות ברוב מדינות העולם גרסאות רבות של התרופה, כשחלקן קרויות "אספירין". ב-80 מדינות בעולם (בהן למשל קנדה) עדיין שמורות זכויותיה של באייר על השם המסחרי "אספירין"[דרוש מקור].
פעילות רפואית
האספירין הוא בעיקרו משכך כאבים (תרופה אנלגזית). בנוסף, האספירין מסוגל להוריד את חום הגוף (אנטי-פּירֵטי), לדלל את הדם (אנטי-קרישתי) ולהילחם בדלקות ובכאבי מפרקים - ראומטיזם.
צריכה של גלולת אספירין אחת ליום מקטינה את הסיכוי ללקות בהתקף לב ושבץ מוחי כתוצאה מעיכוב הצמתת טסיות דם. גם אחרי התקף לב נהוג ביחידות טיפול נמרץ לתת לחולה מנה גדולה במיוחד של אספירין; דבר זה מקטין את הסיכוי למוות. התרופה ניתנת גם לחולים שעברו ניתוח מעקפי לב או פתיחת עורקים חסומים באמצעות בלון; חסימה חוזרת של העורקים שנפתחו היא בעיה שכיחה לאחר פרוצדורות אלו, ואספירין מקטין את הסיכוי לכך.
למרות חשיבותו הכימית הגדולה ושלל השפעותיו על גוף האדם, דרך פעולתו של האספירין בגוף פוענחה רק בשנת 1970. הרוקח הבריטי ג'ון ר. ויין (John Robert Vane) גילה, במחקר שזיכה אותו בפרס נובל ובתואר אבירות, באמצעות ניסויים בבעלי חיים[2], שהאספירין "מעניק" את קבוצת האצטיל שלו לאנזים הנקרא ציקלואוקסיגנאז (COX). דבר זה מדכא לחלוטין את פעילותו של האנזים, והיא - ייצור פרוסטגלנדינים ותרומבוקסאנים בגוף[דרוש מקור].
תרומבוקסאנים הם שומנים הנמצאים בטסיות הדם (תרומבוציטים). הם תורמים להצטברותן של הטסיות ועל ידי כך לקרישת הדם, וכן להצרת כלי הדם (וזוקונסטריקציה, Vasoconstriction), דבר שגם הוא תורם לקרישת הדם. דיכוי ייצורם על ידי האספירין תורם, אם כך, לדילול הדם. רוב התקפי הלב נגרמים כתוצאה מקרישי דם תועים, הנתקעים בעורקים צרים וחוסמים את מעבר הדם לשריר הלב.
אספירין ניתן גם לאנשים שלקו בשבץ מוחי ובאירוע מוחי איסכמי קל, מטעמים זהים. יש להיזהר שלא לתת את התרופה ללוקים בדימום מוחי, שכן במקרה זה השאיפה היא לגרום לקרישת הדם, ולא למנוע אותה. הסימפטומים בשני המצבים (שבץ ודימום מוחי) זהים ברובם, על כן יש לנהוג משנה זהירות.
פרוסטגלנדינים הם קבוצת הורמונים שומניים בעלי תפקידים מגוונים בגוף, שחלקם עדיין לא התגלו. בין השאר הם משתתפים בתהליך פיענוח הכאב על ידי המוח, גורמים להצרה או הרחבה של כלי הדם, לקרישה או דילול של הדם, להתכווצויות הרחם, לבקרה על טמפרטורת הגוף, לייצור הריר המגן על הדופן הפנימית של הקיבה מאנזימים מאכלים ומהחומציות החזקה השוררת באיבר זה, וכן להיווצרות דלקות במקרה של זיהום. דיכוי יצורם של הפרוסטגלנדינים תורם, אם כך, לשיכוך כאבים, לדילול הדם ולמניעת דלקות.
כאבי מפרקים כרוניים, למשל, נגרמים לעיתים קרובות כתוצאה מדלקת בסחוס שבין העצמות. האספירין מעכב את האנזים ציקלואוקסיגנאז מלסנתז פרוסטגלנדינים ובכך מונע היווצרות דלקת בסחוס.
האספירין נמכר כיום ללא מרשם רופא. חברות רבות, ובראשן באייר, מנסות להחיות את המותג, אשר זוהרו דעך מעט במשך מאה שנות קיומו, ומשווקות כיום טבליות אספירין המכילות רכיבים נוספים, המשמשים להקלה בשיעול, הצטננות וכדומה.
תופעות לוואי
במשך השנים התברר שהאנזים ציקלואוקסיגנאז קיים בשתי גרסאות, הזהות זו לזו ב-65% מרצף חומצות האמינו המרכיבות אותן. האנזים הראשון, COX-1, אחראי לייצור הפרוסטגלנדינים שמווסתים את ייצור המוצין (Mucin), הריר המגן על דופן הקיבה; האנזים השני, COX-2, מייצר את הפרוסטגלנדינים שמווסתים את חום הגוף, את הכאב ואת הדלקות. אספירין מעכב את שני האנזימים בצורה שווה; לפיכך, תופעת הלוואי השכיחה ביותר של האספירין היא אי-נוחות במערכת העיכול, המגיעה עד כדי כיב קיבה (אולקוס) ודימום בקיבה (בדרך-כלל בנטילת מנות גדולות).
בשנים האחרונות הוקדש מחקר רב למציאת תרופות שיעכבו באופן ספציפי את COX-2, מבלי לפגוע בפעילותו של COX-1. מספר תרופות כאלו כבר משווקות כיום. סלקוקסיב (סלברקס - Celebrex, סלקוקס ועוד), למשל, משמשת נגד שגרון פרקים וראומטיזם. התרופה מעכבת את COX-2 פי 1,000 מאשר את COX-1; האנזים האחרון ממשיך, אם כן, לייצר את ריר הקיבה, ותופעת אי-הנוחות בקיבה כמעט ואינה קיימת. יחד עם זאת, מעכבי COX-2 רבים נמצאו מגבירים סיכון לאירועי לב ושבץ. לדוגמה: תרופה בשם ויאוקס התפרסמה בעקבות פרשת טיוח מידע בנושא והשימוש בה הופסק.
עקב פעילותו של האספירין למניעת קרישה ("דילול דם"), עלול להיווצר מצב של דימום מוגבר (בכל אחד מאברי הגוף). למשל, נשים עלולות לחוות דימום מוגבר בזמן הווסת. איבוד דם כתוצאה מנטילת אספירין עלול לגרום לחסר ברזל ולאנמיה.
תופעת לוואי נוספת, נדירה יותר, היא טיניטוס - "צלצול באוזניים". לעיתים מלווה התופעה באובדן שמיעה זמני, הנעלם כשמפסיקים ליטול את התרופה, ובמקרים קיצוניים עלול המצב להידרדר עד לכדי אובדן שמיעה קבוע.
נטילת אספירין עלולה לגרום התקפים קשים אצל חולי אסתמה, במיוחד עקב תגובה בין-תרופתית עם איבופרופן (Iboprufen), משכך כאבים מאותה משפחה. תופעה דלקתית נוספת העלולה להיגרם מאספירין היא תעוקת חזה על שם פרינצמטאל (Prinzmetal's angina), שבה נוצר ספאזם (היצרות לא קבועה) של עורק כלילי עם פגיעה בשריר הלב[3].
סינדרום ריי (Reye's syndrome), מחלה נדירה הגורמת נזק חמור לכבד ולמוח, נגרמת כנראה עקב נטילת אספירין בזמן מחלה נגיפית, כגון אבעבועות רוח או דלקת ריאות. במבוגרים המחלה חולפת בדרך-כלל אחרי כשבועיים, מבלי להותיר נזק. אצל ילדים עלול להיווצר נזק תמידי למוח. מחקר הראה שלמרות ש-90% מהלוקים במחלה אכן נטלו אספירין לפני כן, רק 0.1% מהילדים שנטלו אספירין לקו במחלה[דרוש מקור]. בנוסף, נראה שאחד הגורמים למחלה הוא תורשתי, שכן הסיכוי ללקות בה גובר אם קרוב משפחה כבר לקה בה בעבר.
חברות התרופות ממליצות על נטילת אספירין לבוגרים בני 18 ומעלה בלבד. במדינות מסוימות (בריטניה, למשל) אסור לנערים ולילדים מתחת לגיל 16 ליטול אספירין[דרוש מקור].
כשני אנשים מתוך 1,000 אלרגיים לאספירין, ועלולים לחוות פריחה והתנפחות באזור הפנים, וכן התקפים נשימתיים[דרוש מקור].
במחקר משנת 2011[4][5] נטען כי עיכוב של ציטוקינים על ידי משככי כאבים מסוג NSAIDs, ובהם אספירין, עשוי לפגוע בפעילות האנטי-דיכאונית של תרופות ממשפחת ה-SSRI.[דרוש מקור]
לאור תופעות הלואי - ובעיקר הסיכון לדימום קשה, הוסרה בישראל ב-2013 ההמלצה להשתמש באספירין לכלל האוכלוסייה כתרופה למניעה ראשונית (כלומר למניעת אוטם ראשון).[6]
קישורים חיצוניים
- הערך "Acetylsalicylic acid", באתר "ויקיתרופות"
שמואל פוקס, הסיכון שבנטילת אספירין ממושכת, באתר הארץ, 31 במאי 2015- אספירין, באתר "הדסה ילדים"
- ויויאן קולייר, אספירין נגד סרטן, במדור סיינטיפיק אמריקן של מכון דוידסון, 27 ביוני 2017
הערות שוליים
- ^ אספירין, אגף הרוקחות, משרד הבריאות
- ^ מחקרו של ויין בוצע על בעלי חיים: "Aspirin". AnimalResearch.info. נבדק ב-2017-07-03.
- ^ A. Young Lim, Taek Kyu Park, Sung Woo Cho, Min Seok Oh, Clinical implications of low-dose aspirin on vasospastic angina patients without significant coronary artery stenosis; a propensity score-matched analysis, International Journal of Cardiology 221, 2016-10-15, עמ' 161–166 doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.195
- ^ Tudor, Amy. "Why Painkillers Interfere with Anti-depressants". healthcentral.com (באנגלית). נבדק ב-2017-07-03.
- ^ Warner-Schmidt, Jennifer L.; Vanover, Kimberly E.; Chen, Emily Y.; Marshall, John J.; Greengard, Paul (2011-04-25). "Antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are attenuated by antiinflammatory drugs in mice and humans". Proceedings of the National Academy of Sciences. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (22): 9262–9267. doi:10.1073/pnas.1104836108. ISSN 0027-8424.
- ^ פרופ' חוה טבנקין וד"ר אמנון להד, הנחיות קליניות. המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא: קידום בריאות ורפואה מונעת, ההסתדרות הרפואית בישראל, איגוד רופאי המשפחה בישראל, 2013
הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.
