אצידוריה משולבת חומצה מלונית ומתיל-מלונית
אצידוריה משולבת חומצה מלונית ומתיל-מלונית (באנגלית: Combined malonic methylmalonic aciduria, CMAMMA) היא מחלה מטבולית תורשתית המאופיינת ברמות גבוהות של חומצה מלונית וחומצה מתיל-מלונית.[1] חוקרים משערים כי CMAMMA עשויה להיות בין הצורות השכיחות של המחלה חמצת מתיל-מלונית.[2] (באנגלית methylmalonic acidemia, MMA)
נוסף על כך, חוקרים משערים כי ייתכן ומחלה זו מהווה אחת מהשגיאות המולדות הנפוצות של חילוף חומרים.
היות שמחלה זו מאובחנת לא כראוי, לרוב היא לא מאובחנת כלל.[2][3]
תסמינים וסימנים
הפנוטיפים הקליניים של CMAMMA הם די הטרוגניים ונעים בין אסימפטומטיים (ללא. תסמינים) לסימפטומטיים קלים עד חמורים.[4][5] הפתו-פיזיולוגיה (חקר מנגנוני הפרעה) הבסיסית עדיין אינה ידועה.[6] הסימפטומים (תסמינים) הבאים מדווחים בספרות המקצועית:
- חמצת מטבולית[7][5][8]
- תרדמת[2][6]
- היפוגליקמיה (נפילת סוכר)[2][7][6]
- פרכוסים[2][7][5][8]
- מחלות במערכת העיכול[5][8]
- עיכוב התפתחותי[2][5][8]
- עיכוב דיבור[1][2][4]
- כישלון התפתחותי[2]
- מחלה נפשית[2]
- בעיות זיכרון[2]
- ירידה קוגניטיבית (שכלית)[2]
- אנצפלופתיה (שינוי בצורה/תפקוד המוח)[4]
- קרדיומיופתיה (הפרעה בתפקוד שריר הלב)[7][5][8]
- שינוי בצורת/מבנה הגוף[5][8]
כאשר התסמינים הראשונים מופיעים בילדות, הם נוטים יותר להיות הפרעות מטבוליות מתווכות, ואילו אצל מבוגרים הם בדרך כלל תסמינים נוירולוגיים.[2][5]
גורמים
ניתן לחלק את CMAMMA על ידי סיבות לשתי הפרעות תורשתיות נפרדות: האחת היא מחסור באנזים המיטוכונדריאלי אציל-CoA סינתאז בן משפחה 3, המקודד על ידי הגן ACSF3 (OMIM#614265); ההפרעה השנייה היא מחסור במלוניל-CoA דקרבוקסילאז המקודד על ידי הגן MLYCD (OMIM#248360).[1][9]
אבחנה
בשל מגוון רחב של תסמינים קליניים ואבחון לוקה בבדיקות סינון לילודים, CMAMMA נחשבת למחלה לא מאובחנת כראוי.[1][7]
תוכניות סינון לילודים
מאחר ש-CMAMMA עקב ACSF3 אינו גורם להצטברות של מתיל-מלוניל-CoA, מלוניל-CoA או פרופיוניל-CoA, וגם לא לחריגות שנראות בפרופיל האציל-קרניטין, CMAMMA אינו מזוהה על-ידי תוכניות סטנדרטיות לסינון יילודים מבוססות דם.[5][2][7]
מקרה מיוחד הוא מחוז קוויבק, אשר, בנוסף לבדיקת הדם, גם מסנן שתן ביום ה -21 לאחר הלידה תחת תוכנית סינון הדם והשתן של יילודים בקוויבק. עובדה זו הופכת את מחוז קוויבק למעניין עבור מחקר CMAMMA, מכיוון שהוא מייצג את קבוצת המטופלים היחידה בעולם ללא הטיית בחירה.[7]
יחס חומצה מלונית לחומצה מתיל-מלונית
על ידי חישוב יחס החומצה המלונית/חומצה מתיל-מלונית בפלזמה, ניתן להבחין בבירור בין CMAMMA לבין חמצת מתילמונית קלאסית MMA. זה נכון גם לגבי מגיבי ויטמין B12 וגם לגבי אנשים שאינם מגיבים בחומצה מתיל-מלונית. השימוש בערכי חומצה מלונית וערכי חומצה מתיל-מלונית משתן אינו מתאים לחישוב יחס זה.[1]
ב- CMAMMA עקב ACSF3, רמת החומצה המתיל-מלונית עולה על זו של חומצה מלונית. לעומת זאת, ההפך הוא הנכון עבור CMAMMA עקב מחסור ב- malonyl-CoA decarboxylase.[8][7]
בדיקות גנטיות
CMAMMA ניתנת לאבחון על ידי ניתוח של הגנים ACSF3 ו- MLYCD. בדיקת נשאים מורחבת במהלך טיפולי פוריות יכולה גם לזהות נשאים של מוטציות בגן ACSF3. [10]
הערות שוליים
- ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, כרך 30, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016, עמ' 15–22, מסת"ב 978-3-662-53680-3
- ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, Nature Genetics 43, 2011-09, עמ' 883–886 doi: 10.1038/ng.908
- ^ Lisa C. Sniderman, Marie Lambert, Robert Giguère, Christiane Auray-Blais, Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program, The Journal of Pediatrics 134, 1999-06, עמ' 675–680 doi: 10.1016/S0022-3476(99)70280-5
- ^ 4.0 4.1 4.2 Ping Wang, Jianbo Shu, Chunyu Gu, Xiaoli Yu, Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients, Frontiers in Pediatrics 9, 2021-11-25, עמ' 751895 doi: 10.3389/fped.2021.751895
- ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 A. Alfares, L. D. Nunez, K. Al-Thihli, J. Mitchell, Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype, Journal of Medical Genetics 48, 2011-09-01, עמ' 602–605 doi: 10.1136/jmedgenet-2011-100230
- ^ 6.0 6.1 6.2 Zeinab Wehbe, Sidney Behringer, Khaled Alatibi, David Watkins, The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1864, 2019-11, עמ' 1629–1643 doi: 10.1016/j.bbalip.2019.07.012
- ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Alina Levtova, Paula J. Waters, Daniela Buhas, Sébastien Lévesque, Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort, Journal of Inherited Metabolic Disease 42, 2019-01, עמ' 107–116 doi: 10.1002/jimd.12032
- ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 A. R. Gregg, A. W. Warman, D. R. Thorburn, W. E. O'Brien, Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies, Journal of Inherited Metabolic Disease 21, 1998-06, עמ' 382–390 doi: 10.1023/A:1005302607897
- ^ Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith, Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis, Journal of Biological Chemistry 286, 2011-09, עמ' 33729–33736 doi: 10.1074/jbc.M111.291591
- ^ Marie Cosette Gabriel, Stephanie M. Rice, Jennifer L. Sloan, Matthew H. Mossayebi, Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria, Molecular Genetics & Genomic Medicine 9, 2021-04 doi: 10.1002/mgg3.1621
