השערת קנודסון
השערת קנודסון (Knudson hypothesis) היא ההשערה כי מחלת הסרטן היא תוצאה של הצטברות מוטציות ב-DNA של התא. הוצעה לראשונה על ידי קארל נורדלינג בשנת 1953 וגובשה על ידי אלפרד ג' קנודסון בשנת 1971. עבודתו של קנודסון הובילה, באופן עקיף, לגילוי גנים הקשורים לסרטן. ב-1998 קנודסון זכה בפרס אלברט לסקר למחקר רפואי על עבודתו בתחום הגנטיקה של סרטן.
מודל המולטי-מוטציה של הסרטן הוצע על ידי נודרלינג בבטאון הסרטן הבריטי בשנת 1953. הוא ציין כי במדינות המתועשות נראה כי אחוז הסרטן עולה בחזקה שישית לגיל. קורלציה זו מתאימה להשערה כי התפרצות סרטן דורשת הצטברות של שש מוטציות.
קנודסון ביצע ניתוח סטטיסטי למקרים של רטינובלסטומה, סרטן של הרשתית (רטינה) שמתרחש גם באופן תורשתי וגם באופן ספורדי (לא מורש). הוא גילה כי הרטינוסלסטומה המורשת מתרחשת בגיל צעיר יותר מזאת הספורדית. בנוסף, הילדים בעלי רטינובלסטומה מורשת, במקרים רבים, מפתחים גידולים בשתי העיניים.
קנודסון הציע כי דרושים מספר "פגיעות" ב-DNA כדי לייצר סרטן. הילדים בעלי רטינובלסטומה מורשת, כבר קיבלו את "הפגיעה הראשונה" ב-DNA שירשו מהוריהם ופגיעה נוספת עלולה להוביל לסרטן. ברטינובלסטומה ספורדית נדרשים "שתי פגיעות", מה שמסביר את הגיל מאוחר יותר של ההתפרצויות.
מאוחר יותר התגלה כי היווצרות הסרטן (קרציוגנזה) תלויה גם בשפעול אונקוגנים (גנים המעודדים את שגשוג התא) ועיכוב של גנים מעכבי גידול (TSG). "פגיעה ראשונה" שמפעילה אונקוגנים עדיין תנוטרל על ידי גנים מעכבי גידול. רק פגיעה נוספת במעכבים תוכל להוביל לגידול סרטני. באופן דומה, פגיעה במעכבים בלבד ללא הפעלה של אונקוגנים, לא תוביל לגדילה הבלתי מבוקרת האופיינית לתאים סרטניים.
