עיצוב כרומטין

עיצוב כרומטין (באנגלית: Chromatin remodeling) הוא תהליך דינמי שבו ארכיטקטורת הכרומטין משתנה - מבנה, הרכב ומיקום של נוקליאוזומים, כדי לאפשר או למנוע גישה של חלבונים לרצף ה-DNA, ובכך תהליך השעתוק מבוקר. תהליך עיצוב הכרומטין יכול להיות מתווך על ידי אנזימים מסוימים היוצרים שינויים קוולנטיים בקוד ההיסטונים (למשל, מתיל טרנספראז, קינאזות, היסטון אציל טרנספראז (ידוע בראשי התיבות HAT), ודה-אצטילאז, או על ידי קומפלקס של חלבונים מעצבי כרומטין התלווים ב-ATP אשר פועלים באמצעות הזזה, הסרה או שינוי מבני של נוקליאוזומים. מלבד הפעילות הבקרתית על שעתוק גנים, לעיצוב כרומטין תפקיד אפיגנטי חשוב בתהליכים ביולוגיים שונים, למשל באפופטוזיס, בהתפתחות, בהפרדה בין כרומוזומים, בשכפול ובתיקון DNA בתאי ביצית. פגיעה בחלבונים מעצבי כרומטין קשורים למספר מחלות באדם, כולל סרטן, ולכן חלבונים אלו משמים כמטרות לטיפול בסוגי סרטן שונים.

סקירה כללית

בקרת שעתוק של גנום נעשה בעיקר בשלב האתחול, שבו נקשרים ל-DNA חלבוני הליבה של מנגנון השעתוק (הכולל RNA פולימראז, גורמי שעתוק וחלבונים מדכאי או מפעילי שעתוק) אל ליבת הקדם שנמצא סמוך לאזור המקודד של הגן. עם זאת, ה-DNA ארוז בדחיסות בתוך גרעין התא, בסיוע חלבוני היסטונים אשר מצטרפים יחד ליצירת מבנה חוזרני של נוקליאוזומים - היסטונים המלופפים ב-DNA. בצורת אריזה זו חלקים נרחבים מרצף ה-DNA אינם נגישים למנגנון השעתוק, ובכך נמנעת בקרה ישירה של חלבונים על אזורים אלו. בתא איקריוטי בוגר, בין 5-10% מהכרומטין בתא נגיש לגורמי השעתוק. בתהליך עיצוב הכרומטין, מבנה הנוקליאוזום עובר שינוי כדי לחשוף או לארוז רצפי DNA מסוימים, ולאפשר לחלבונים אחרים להיקשר או למנוע את קישורם לאזורים הללו.

מיון

גישה ל-DNA ארוז מבוקרת באמצעות שני סוגים של קומפלקסים חלבוניים.

קומפלקסים היוצרים שינויים קוולנטיים בהיסטונים

ערך מורחב – קוד היסטונים

דוגמאות למודיפיקציות אפשריות

קומפלקסים חלבוניים מסוימים מובילים להוספת או הסרת מודיפקציות כימיות מהיסטונים. שינויים אנזמתיים אלו כוללים אצטילציה, מתילציה, זירחון, אוביקוויטינציה וסומולציה, ומתרחשים בעיקר בקצה ה-N טרמינלי של זנבות ההיסטונים. שינויים אלו משפיעים על האפיניות שבין ההיסטון לרצף ה-DNA המלופף סביבו, ובכך מחזקות או מרופפות את הזיקה ביניהם. למשל, מתילציה של ליזין ספציפי על זנב היסטון H3 או H4 גורם ל-DNA להידחס יותר, ובכך מונע את קישורם של גורמי השעתוק לאזור זה. לעומת זאת, אצטלציה של ליזנים מסומים על זנב היסטון H3 יוביל להחלשות הזיקה בין ההיסטון ל-DNA, ובכך מתאפשרת הגישה לגורמי השעתוק השונים, ולרוב להגברת השעתוק של הגנים באזור. להלן סיכום בסיסי של השפעת קוד ההיסטונים על רמות ביטוי גנים (זהו פישוט, ואין הכרח שהמשמעות של ההשפעות זהה בין יצורים שונים):

סוג המודיפיקציה	היסטון
	H3K4	H3K9	H3K14	H3K27	H3K79	H4K20	H2BK5
חד-מתילציה	הפעלה	הפעלה		הפעלה	הפעלה	הפעלה	הפעלה
דו-מתילציה		דיכוי		דיכוי	הפעלה
תלת-מתילציה	הפעלה	דיכוי		דיכוי	הפעלה ודיכוי		דיכוי
אצטלציה		הפעלה	הפעלה

קומפלקסים מעצבי כרומטין התלויים ב-ATP

קומפלקסים אלו מבקרים שעתוק גנים באמצעות הזזה, הסרה או שינוי הרכב של נוקליאוזומים. לחלבונים אלו אזור ATP-אז, המשמש לפירוק ATP מאדנוזין תלת זרחני לאדנוזין דו זרחני, כדי לנצל את האנרגיה האצורה בקשר זה לצורך עיצוב הכרומטין. חלק מהחלבונים מעצבי הכרומטין מסוגלים להזיז את ה-DNA עצמו. כל הקומפלקסים של חלבונים מעצבי כרומטין מכילים תת-יחידה של ATP-אז השייכת למשפחת החלבונים SNF2, והקומפלקסים מסווגים לפי תת-היחידה הספציפית אותה הם מכילים. ישנן חמש משפחות ידועות: SWI/SNF ,ISWI ,CHD ,INO80 ו-SWR1. שתי הראשונות נחקרו רבות. על אף שהקומפלקסים חולקים אזורים משותפים, לכל משפחה ישנם מאפיינים הייחודיים לה וכן חלבונים שונים העובדים בשיתוף פעולה, אשר מאפשר לכל משפחה התמחות בתהליכים ביולוגיים שונים. דוגמאות לתהליכים שונים:

• ניסויים אין ויטרו הראו שמשפחת ISWI פועלת ליצירת מרחקים שווים בין נוקליאוזומים, בעוד שמשפחת SWI/SNF מפרה את הסדר.
• למשפחת ISWI תפקיד חשוב בהרכבת הכרומטין לאחר תהליך שכפול ושמירה על מבנה הכרומטין הכללי.
• משפחות INO80 ו-SWI/SNF משתתפות בתיקון נזקים ב-DNA, ולכן הם חיוניים לתהליכי תיקון DNA המתווכים על ידי P53.
• משפחת CHD פועלת בעיקר בתהליכי דיכוי שעתוק וחיוניים לשמירה על פלוריפוטנטיות של תאי גזע.

ראו גם

• אפיגנטיקה

קישורים חיצוניים

• The biology of chromatin remodeling complexes

הערך באדיבות ויקיפדיה העברית, קרדיט,
רשימת התורמים
רישיון cc-by-sa 3.0

31313942עיצוב כרומטין