חומצה פולית

חומצה פולית - נוסחת מבנה קווית
שם סיסטמטי: ‎ N-[4(2-amino-4-hydroxy- pteridin-6-ylmethylamino)- benzoyl]-L(+)-glutamic acid‏

חומצה פולית - מבנה תלת-ממדי (הדמיה ממוחשבת)

חומצה פולית - או בצורת היון פולאט - היא ויטמין מסיס במים מקבוצת B, המכונה ויטמין B₉. חומצה פולית מונעת מומים קשים בעוברים, ומפחיתה את הסיכון לחלות במחלות לב וכלי דם. השם בא מהמלה הלטינית folium, שמשמעה עלה. חומצה פולית ניתן להשיג כחלק מהתזונה (בעיקר ירקות עליים ירוקים, קטניות והדרים), כתוסף מזון, תוסף תזונה, או תוסף בגלולה למניעת הריון.

היסטוריה

ב-1931 הוכח שניתן לטפל באנמיה של ההריון באמצעות תרכיז שמרים, ולאחר מכן זוהה פולאט כחומר שגורם לתיקון האנמיה. ב-1941 הצליחו להפיק פולאט מעלי תרד, וב-1946 למדו לסנתז אותו.

תפקידים ביולוגיים

חומצה פולית (פולאט) הכרחית ליצור תאים חדשים ולשימורם, והיא חשובה במיוחד בתקופות של חלוקת תאים מהירה - כגון בגדילת תינוקות ובהריון. מחסור בחומצה פולית בשלב מוקדם של ההריון – עוד לפני שהאשה יודעת שהיא הרה – עלול לגרום למומים בתעלה העצבית ובמוח. זאת משום שבשבועות הראשונים להריון מתפתחים איברי הגוף של העובר ובכללם המוח, וחומצה פולית חיונית לתהליך חלוקת התאים והתפתחות המערכת העצבית והמוח בעוברים. נטילת חומצה פולית לפני ההריון ובמהלכו מפחיתה באופן משמעותי את הסיכון למומים אלה.
פולאט נחוץ לשכפול DNA, ועוזר במניעת שינויים גנטיים העלולים לגרום לסרטן. לכן, חוסר בפולאט מעכב יצירת DNA וחלוקת תאים, ומשפיע בעיקר על מח העצם - מקום עם תחלופה רבה של תאים. עקב כך תאי הדם האדומים הופכים לתאים גדולי ממדים - מגלובלסטים, מצב שנקרא אנמיה מגלובלסטית.
הן מבוגרים והן ילדים ותינוקות זקוקים לפולאט כדי ליצור תאי הדם האדומים תקינים ולמנוע אנמיה מגלובלסטית.
חומצה פולית ונגזרותיה הפעילות מהוות מקור לתרכובות פחמן בודד בתא (כדוגמת קב' מתיל CH3). קבוצות מתיל שמקורם בחומצה הפולית בהמשך יתווספו אל ה- DNA על ידי אנזימים הקרויים מתיל טרנספראזות באתרים ייעודיים (אתרי CpG- ציטוזין-פוספט-גואנין) וימנעו שעתוק של גנים. בשלבים שונים של ההתפתחות העוברית יש צורך בדגמי השתקה שונים של ה-DNA בגנום. כדי שתהיה התפתחות עוברית תקינה דרושים דגמים ספציפים של גנום ממותל (עבר מתילציה). מחסור בחומצה פולית, גורם למיעוט של תורמי קבוצות מתיל, וכתוצאה מכך למיעוט מתילציות בגנום. מצב הנקרא גם היפו-מתילציה. היפו-מתילציה בתורה תגרום ליצירת דגמי DNA ממותל שונים מהדרוש בהתפתחות עוברית תקינה, משפיעה על ביטוי גנים וכתוצאה מכך יכולה לגרום לפרוליפרציה תאית, דיפרנציאציה מוקדמת או אפופטוזיס של התא. ניכר כי לא רק מתילציות על גנים ספציפיים אחראית לשינוי בביטוי הגנטי אלא גם מיקרו-רנ"א (mi-RNA .(mi-RNA יוצר מולקולות של RNA דו-גדילי עם קטעי RNA שליח אחרי ששועתק מגנים בגרעין. יצירת המולקולה הדו-גדילית מונעת את התרגום של הRNA לחלבון ובכך נמנע ביטוי אותו הגן. נמצא כי אתרים רבים בגנום המוקדדים ל-mi-RNA נמצאים בסמיכות לאתרי CpG בגנום ומושפעים מאד ממתילציות. לכן, ישנה ההנחה הסבירה כי מחסור בחומצה פולית הגורם להיפו-מתילציה משפיע על ביטוי גנים גם בתהליך של ביטוי לא תקין של mi-RNA.

מקורות לחומצה פולית

מזון: ירקות-עלים כגון תרד, לפת, אפונה, קטניות, דגנים וסוגים נוספים של ירקות ופירות עשירים בפולאט. כמה סוגים של דגני בוקר מועשרים בכ-25% עד 100% מהכמות המומלצת היומית של חומצה פולית. במקומות מסוימים מוסיפים חומצה פולית לקמח וללחם. לפי המלצות משרד הבריאות, החומצה הפולית הטבעית הנמצאת במזונות אינה תחליף לנטילת חומצה פולית בטבליות, גלולות ותוספים, על מנת שהיא תיספג בגוף במלואה.
תוספי תזונה: יש מגוון גדול של תוספי תזונה שניתן ליטול לצד הארוחות, ובהם המינון המומלץ של חומצה פולית.יש תוספים המכילים 400 מיקרוגרם חומצה פולית בלבד, ויש תוספים מסוג "מולטי ויטמין" המכילים מגוון ויטמינים וביניהם גם מינון זה של חומצה פולית. לעיתים ניתן ע"פ מרשם לקבל התוסף במינון של 5 מ"ג לטבליה.
גלולה למניעת הריון המכילה גם חומצה פולית: הגלולה "יאז פלוס" כוללת גם מינון יומי של חומצה פולית החיונית למניעת מומים מולדים בתעלה העצבית בעוברים. הגלולה פותחה במיוחד על מנת לספק את הרמה הנחוצה של חומצה פולית לנשים המשתמשות באמצעי מניעה. מינון זה מהווה "מאגר" הנשאר בגוף האישה עד שלושה חודשים גם לאחר הפסקת נטילת הגלולה, כך שבמקרה של הריון לא מתוכנן או שנקלט מהר מהצפוי, לא יהיה חוסר של חומצה פולית בגוף האם.

חומצה פולית והריון

צריכה של חומצה פולית חשובה במיוחד בשלושת החודשים שלפני ההריון ובמהלך שלושת החודשים הראשונים להריון, משום שזה הזמן שבו איברי הגוף של העובר ובכללם המוח, מתפתחים באופן מואץ ומהיר במיוחד.
חוסר בחומצה פולית מקשה על הגוף להשלים את ההתפתחות המהירה של התעלה העצבית, שממנה מתפתחים המוח ועמוד השדרה. מאחר שהתעלה העצבית נסגרת כבר בשבוע השלישי או הרביעי לאחר ההפריה, יש חשיבות קריטית לקיומו של מאגר חומצה פולית בגוף האישה בגיל הפוריות, על מנת שלא לאחר את המועד שבו התעלה העצבית כבר סגורה. מום בתעלה העצבית או במוחו של העובר עלול להביא לנכות קשה פגמים מולדים אצל הילוד, פגמים בתעלה העצבית, שגורמים לעיוותים בעמוד השדרה (ספינה ביפידה), בגולגולת ובמוח (אננצפלוס) ואפילו למוות. רשויות הבריאות קובעות כי יש ליטול חומצה פולית לאורך כל גיל הפוריות על מנת לקיים בגוף רמה תקינה של חומצה פולית גם טרם ההריון.
החשיבות של צריכת חומצה פולית היא מכרעת טרם הכניסה להריון ובשלושת החודשים הראשונים של ההריון. מאחר שהפולאט המצוי במזון אינו עונה על הצרכים לקראת הריון ובעת הריון, יש צורך בצריכת חומצה פולית ממקורות נוספים ("תזונה בריאה בהריון" - אתר משרד הבריאות).

חומצה פולית - עמדת משרד הבריאות

משרד הבריאות פועל בעקביות להעלאת מודעות לצורך בנטילת חומצה פולית. בעמוד הייעודי באתר משרד הבריאות נכתב כי: "חשוב מאד ליטול חומצה פולית, מדי יום, עוד לפני הכניסה להיריון ובשלושת החודשים הראשונים להריון. מומלץ להמשיך ליטול חומצה פולית גם בהמשך ההריון לצורך התפתחות העובר וגדילתו הנאותה, ועל מנת למנוע אנמיה אצל האישה ההרה. לאור העובדה שבמקרים רבים ההריון אינו מתוכנן, מומלץ ליטול חומצה פולית בכל יום לאורך כל גיל הפוריות" (על חומצה פולית וגלולות - "אינפומד").
עוד נכתב באתר משרד הבריאות כי כמות החומצה הפולית המצויה במזון אינה מספיקה לשם קבלת המינון המומלץ ולצורך אגירת חומצה פולית טרם ההריון (ראו "תוסף חומצה פולית – חשוב לכל אישה בגיל הפוריות" - משרד הבריאות האתר הרשמי).
מומלץ להתחיל לצרוך חומצה פולית במינון של 0.4-5 מיליגרם ליום, שלושה חודשים לפחות לפני הכניסה להריון. כמו כן יש להימנע מצריכת אלכוהול במהלך ההיריון, משום שהוא פוגע בהעברת החומצה הפולית מהאם לעובר.. משרד הבריאות המליץ ב-2000 על נטילת חומצה פולית, לכל אישה, בכל גיל הפוריות, בכל יום. באותה שנה היה שיעור המומים הארצי 1.17 מכל 1000 לידות במגזר היהודי, ו-2.2 מכל 1000 לידות במגזר הערבי. ב-2004, לאחר יישום ההמלצות, כבר ירד שיעור המומים ל-0.81 לכל 1000 לידות במגזר היהודי, ו-1.67 לידות מומים בכל 1000 לידות במגזר הערבי.

ביוכימיה של פולאט ושל נגזרותיו

סדרת תרכובות של פולאט - טטרא-הידרו-פולאטים - הם חומרי מוצא בריאקציות כימיות של העברת פחמן בודד המעורבות ביצור של ‎dTMP‏ (‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate‏) מתוך ‎dUMP‏ (‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate‏). תהליך זה נחוץ כדי להפוך את ויטמין B₁₂ לקואנזים הדרוש ליצירת DNA. חיזור של פולאט (F) יוצר די-הידרו-פולאט ‎Dihydrofolate‏ (FH₂) באמצעות האנזים די-הידרו-פולאט רדוקטאז ‎Dihydrofolate Reductase‏ (‎DHFR‏), וחיזור נוסף באמצעות אותו אנזים יוצר טטרא-הידרו-פולאט ‎Tetrahydrofolate‏ (‎FH₄‏ או ‎THF‏). ‎FH₄‏ בתוספת של מתילן (המגיע מאחד מ"תורמי הפחמן" פורמאלדהיד, סרין, גליצין) - יוצר 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט ‎5,10-Methylene Tetrahydrofolate‏ (‎5,10-CH₂-FH₄‏). חיזור של (‎5,10-CH₂-FH₄‏) יוצר 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎5-Methyl Tetrahydrofolate‏ (‎5-CH₃-FH₄‏). לעומת זאת, חמצון של (‎5,10-CH₂-FH₄‏) יוצר 10-פורמיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎10-Formyl Tetrahydrofolate‏ (‎10-CHO-FH₄‏) הידוע יותר בשם חומצה פולינית Folinic acid. מספר תרופות מעורבות בתהליך זה, כגון תרופות מעכבות של DHFR (בהן: טרימתופרים Trimethoprim - ממרכיבי האנטיביוטיקה המוכרת בישראל כ-"רספרים", ופירימתמין Pyrimethamine), או מתוטרקסאט - תרופה נגד סרטן ונגד מחלות אוטו-אימיוניות המעכבת חיזור של הפולאט וחיזור של די-הידרו-פולאט. גם תרופות מקבוצת הסולפונאמידים Sulfonamides קשורות בעקיפין לתהליך זה.

מטבוליזם של פולאטים.

מקרא: F = פולאט = Folate FH2 = די-הידרו-פולאט = Dihydrofolate FH4 = טטרא-הידרו-פולאט = ‎Tetrahydrofolate‏ (‎THF‏) ‎5,10-CH2-FH4‏ = 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט ‎5,10-Methylene Tetrahydrofolate‏ ‎5-CH3-FH4‏ = 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט ‎5-Methyl Tetrahydrofolate‏ ‎10-CHO-FH4‏ = חומצה פולינית Folinic acid ‎dUMP‏ = 2'-דאוקסי-אורידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate‏ ‎dTMP‏ = 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate‏ ‎DNA‏ = חומצה דאוקסיריבונוקלאית Homocysteine = הומוציסטאין Methionine = מתיונין ‎SAM‏ = S-אדנוזיל-מתיונין = ‎S-Adenosyl-Methionine‏ ‎SAH‏ = S-אדנוזיל-הומוציסטאין = ‎S-Adenosyl-Homocysteine‏ ${\color {Orange}\leftarrow }$ = תהליך מתילציה עבור DNA, חלבונים ושומנים NADPH = הצורה המחוזרת ו+NADP = הצורה המחומצנת של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאטיד פוספאט DHFR = די-הידרו-פולאט רדוקטאז SHMT = סרין הידרוקסי-מתיל-טרנספראז ‎Serine Hydroxymethyltransferase‏ MTHFR = מתילן-טטרא-הידרו-פולאט רדוקטאז MS = מתיונין סינתאז MeB12 = מתילקובלמין משמש כקואנזים למתיונין סינתאז. TS = תימידילאט סינטאז ‎Thymidylate Synthase‏

מינון מומלץ

מינון מומלץ של פולאט, כפי שנקבע על ידי ה FDA האמריקני - העונה ל-97%-98% מהאוכלוסייה הבריאה שאינם סובלים מהפגם הגנטי הנפוץ חסר MTHFR (כל המספרים מבוטאים במיקרוגרם µg):

גברים	נשים
(19+)	(19+)	בהריון	בהנקה
400 µg	400 µg	600 µg	500 µg
1 µg של פולאט מהמזון = 0.6 µg של חומצה פולית הניתנת כתרופה או כתוסף מזון

חסר MTHFR הוא פגם גנטי המצוי בקרב של כמחצית האוכלוסייה, והמינון המומלץ למי שסובל מפגם זה - הוא 5,000 µg (מיקרוגרם) ביום. במצבים רפואיים שונים, מתן חומצה פולית לא יועיל, עקב מחלות מטבוליות מסוימות, או עקב תרופות כגון מטוטרקסט. במקרים כאלה הפתרון הוא מתן של חומצה פולינית. מחקרים הראו, שרוב המבוגרים אינם צורכים את המינון היומי הנדרש, ולכן נהוג להוסיף חומצה פולית למזונות שונים, ובמדינות מסוימות מחייבים את יצרני המזון לכך.

חוסר חומצה פולית

ערך מורחב – חוסר חומצה פולית

מתן חומצה פולית ומיסוך של חוסר ויטמין B₁₂

מתן חומצה פולית יכול לתקן אנמיה עקב חוסר של ויטמין B₁₂. אולם חומצה פולית איננה יכולה לתקן את השינויים במערכת העצבים שנגרמים עקב חוסר של ויטמין B₁₂, ונזק קבוע לעצבים יכול להיגרם עקב כך. מומלץ על כן לא לתת יותר מ-1,000 מיקרוגרם ליום של חומצה פולית, ולתת תוספת של ויטמין B₁₂ לכל מי שנמצא בקבוצת סיכון: צמחונים, טבעונים ומבוגרים מעל גיל 50.

סיכונים במינון יתר של חומצה פולית

הסיכון בהרעלה עקב עודף חומצה פולית נמוך מאד (כיוון שהיא מסיסה במים). מאידך, נטען כי נטילתה באופן מופרז עלולה להעלות הסיכון למחלת הסרטן.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא חומצה פולית בוויקישיתוף

• על חומצה פולית וגלולות - "אינפומד"
• חומצה פולית בגלולה למניעת הריון - "מאקו"
• ראלי סער, רק שליש מהנשים בהריון לוקחות ויטמין שמונע מומים, באתר הארץ, 12 בנובמבר 2006
• איתי גל, חומצה פולית: למה היא כל כך חשובה?, באתר ynet, 30 באפריל 2016
• Dietary Supplement Fact Sheet: Folate - Office of Dietary Supplements • NIH Clinical Center • National Institutes of Health
• Linus Pauling Institute - Micronutrient Information Center - Folic acid*Investigation & Management of Vitamin B12 and Folate Deficiency - Guidelines and Protocols Advisory Committee, British Columbia, Canada
• Megaloblastic Anemia - University of Virginia / Health System / Pathology
• Shookhoff, J. M., & Gallicano, G. I. (2010). A new perspective on neural tube defects: folic acid and microRNA misexpression. genesis, 48(5), 282-294.‏

הערות שוליים

הבהרה: המידע במכלול נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה יעוץ רפואי.