פוספודיאסטראז
 |
יש לערוך ערך זה. ייתכן שהערך סובל מבעיות ניסוח, סגנון טעון שיפור או צורך בהגהה, או שיש לעצב אותו, או מפגמים טכניים כגון מיעוט קישורים פנימיים.
| |
| יש לערוך ערך זה. ייתכן שהערך סובל מבעיות ניסוח, סגנון טעון שיפור או צורך בהגהה, או שיש לעצב אותו, או מפגמים טכניים כגון מיעוט קישורים פנימיים. |
פוספודיאסטראז (PDE) הוא כל אנזים ששובר קשר פוספודיאסטרי. בדרך כלל, השם מתייחס לפוספודיאסטראז נוקלאוטיד מעגלי, להם משמעות קלינית. למרות זאת, ישנן משפחות פוספודיאסטראז אחרות רבות, כולל פד"א C ו-D, אוטוטקסין, פוספודיאסטראז ספינגומיילין, DNase ואנזימי הגבלה (שכולם שוברים את עמוד השדרה הפוספודיאסטרי של DNA או RNA), בנוסף לפוספודיאסטראז רבים אחרים, פחות מאופיינים למולקולות קטנות.
הפוספודיאסטרים לנוקלאוטיד מעגלי הם קבוצת אנזימים ששוברים את הקשר הפוספודיאסטרי במולקולות שליח שניוני: cAMP ו-cGMP. הם מבקרים את המיקום, משך הפעולה והמשרעת של איתות נוקלאוטיד מעגלי באזורים תוך-תאיים. פוספודיאסטרים הם לפיכך מבקרים חשובים של העברת אותות בתיווך על ידי מולקולות השליח השני הללו.
היסטוריה
הצורות הרבות הללו (איזופורמים או תת-סוגים) של פוספודיאסטראז בודדו ממוח של חולדה באמצעות אלקטרופורזת ג'ל פוליאקרילאמיד בתחילת שנות ה-70 ובמהרה נמצאו כמעוכבים סלקטיבית על ידי מגוון תרופות במוח וברקמות אחרות. הפוטנציאל במעכבי פד"א סלקטיביים לשימוש כתרופות נחזה בשנות ה-70. החיזוי הזה כיום התממש במגוון תחומים (למשל סילדנפיל כמעכב פד"א 5 ורוליפרם כמעכב פד"א 4).
נומנקלטורה וסיווג
הנומנקלטורה של הפוספודיאסטראזים מסמלת את המשפחה של הפד"א באמצעות ספרה ערבית, אחריה אות גדולה המציינת את הגן במשפחה הזו, וספרה ערבית נוספת ואחרונה המסמנת את גירסת השיחבור הנגזרת מגן יחיד (למשל, PDE1C3: משפחה 1, גן C, גירסת שיחבור 3). משפחת-העל של אנזימי הפד"א מסווגת ל-12 משפחות, ששמותיהם PDE1-PDE12 ביונקים. הסיווג מבוסס על:
- רצפי חומצות אמינו
- ספציפיות מצע
- מאפייני בקרה
- מאפיינים תרופתיים
- חלוקת רקמות
פד"א שונים באותה משפחה קשורים מבחינה תפקודים למרות העובדה שרצפי חומצות האמינו שלהם יכולים להיות שונים באופן משמעותי. פד"א בעלי ספציפיות סובסטראט שונה. חלקם הידרולאזות cAMP סלקטיביים (PDE4, 7 ו-8), אחרים cGMP סלקטיביים (PDE5, 6 ו-9). אחרים יכולים לעשות הידרוליזה גם ל cAMP וגם ל-cGMP (PDE1, 2, 3, 10, 11). לפעמים מתייחסים ל-PDE3 כפד"א מעוכב על ידי cGMP. אף על פי ש-PDE2 יכול לעשות הידרוליזה גם לנוקלאוטידים מעגליים, כריכה של cGMP לאתר הבקרה GAFB תגביר אפיניות ל-cAMP והידרוליזה לפגיעה ב-cGMP. המנגנון הזה, כמו גם אחרים, מאפשר בקרה על המעברים של cAMP ו-cGMP.
PDE12 מקבע cAMP ואוליגואדנילאטים.
משמעות קלינית
אנזימי פוספודיאסטראז הם בדרך כלל מטרות למעכבים תרופתיים בזכות חלוקת הרקמות הייחודית שלהם, והמאפיינים המבניים והתפקודיים שלהם.
מעכבים של פד"א יכולים להמשיך או לשפר את ההשפעות של תהליכים פיזיולוגיים המתווכים על ידי cAMP או cGMP על ידי עיכוב הפירוק שלהם על ידי פד"א.
השפעות תרופתיות של מעכבי פוספודיאסטראזות
מעכבי פוספודיאסטראז זוהו כבעלי פוטנציאל רפואי בתחומים כמו יתר לחץ דם בעורקי ריאה, מחלת לב כלילית, דמנציה, דיכאון, אסטמה, מחלת ריאות חסימתית כרונית, זיהומים פרוטוזואנים (כולל מלריה) וסכיזופרניה.
פד"א חשובים גם בשכיחות התקפים. למשל, פד"א פוגע בפעילות האנטיאפילפטית של אדנוזין. שימוש במעכב פד"א ( פנטוקסיפלין) בהתקף מושרה פנטילנטטראזול מצביע שההשפעה האנטיאפילפטית על ידי הארכת מרווחי הזמן בין ההתקפים והקטנת משך ההתקפים באורגניזם חי.
צילוסטזול (פלטל) מעכב PDE3. העיכוב הזה מאפשר לתאי דם אדומים להפוך לגמישים יותר. זה שימושי בתנאים כמו קלאודיקציה אינטרמיטנטית, כך שהתאים יכולים לתמרן דרך כלי דם מכוויצים בקלות.
זפרינסט מעכב גדילה של שלב-הדם הא-מיני של טפילי מלריה (פלסמודיום פלציפרום) באורגניזם חי עם ערך ED50 של 35 מיקרומולר, ומעכב PfPDE1, פד"א ספציפי ל-cGMP של פלסמודיום פלציפרום עם ערך IC50 של 3.8 מיקרומולר.
קסנתינים כמו קפאין ותאוברומין הם מעכבי פד"א ספציפיים ל-cAMP. למרות זאת, השפעת העיכוב של קסנתינים על פד"א נצפית רק במינונים גבוהים מאלה שאנשים בדרך כלל צורכים.
