לדלג לתוכן

ריבאווירין

מתוך המכלול, האנציקלופדיה היהודית

תבנית תרופה ריקה ריבאווירין (באנגלית: Ribavirin), הידועה גם בשם טריבאווירין, היא תרופה אנטי-ויראלית המשמשת לטיפול במחלות הנגרמות על ידי זיהומים של וירוס נשימתי (RSV) וזיהום של וירוס HCV, הפטיטיס C, כמו גם כמה מצבי חום דימומיים ויראליים.[1] עבור HCV, משתמשים בריבאווירין בשילוב עם תרופות אחרות, כגון סימפרביר, סופוסבוביר, פגאינטרפרון אלפא-2b או פגאינטרפרון אלפא-2a.[1] ניתן להשתמש בו גם עבור חום דימומי ויראלי - במיוחד עבור קדחת לסה, קדחת דימומית קרים-קונגו וזיהומים של נגיף האנטה (למעט מחלות אבולה או נגיף מרבורג).[1] ריבאווירין נלקח בדרך כלל בבליעה או בשאיפה.[1] אף על פי השימוש נרחב, הוא עמד בפני ביקורת במאה ה-21 עקב אי הוכחת יעילות בטיפול בזיהומים ויראליים עבורם נרשם בעבר.[2][3]

תופעות הלוואי הנפוצות שלו כוללות עייפות, כאב ראש, בחילות, חום, כאבי שרירים ועצבנות.[1] תופעות לוואי חמורות כוללות פירוק תאי דם אדומים, בעיות בכבד ותגובות אלרגיות.[1] השימוש בו במהלך ההיריון עלול לגרום נזק לעובר המתפתח.[1] מומלץ להשתמש באמצעי מניעה יעילים לגברים ולנשים כאחד למשך שבעה חודשים לפחות במהלך השימוש ואחריו.[4] מנגנון הפעולה של ריבאווירין אינו ברור לחלוטין.[1]

ריבאווירין נרשם כפטנט בשנת 1971 ואושר לשימוש רפואי בשנת 1986.[5] הוא נמצא ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי.[6] הוא זמין כתרופה גנרית.[1]

שימושים רפואיים

ריבאווירין משמש בעיקר לטיפול בצהבת C כרונית ובקדחת דימומית נגיפית (התוויה יתומה ברוב המדינות).[7] יעילותו במטרות אלו הועמדה בספק לאור אזהרת המסגרת של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) נגד השימוש בו כטיפול יחיד לטיפול בצהבת C כרונית. לכן, ניתן לרשום אותו בארצות הברית רק כתוספת לתרופה אחת או יותר. יעילותו כנגד נגיפים שאינם HCV, כולל אלו הגורמים לקדחת דימומית נגיפית, לא הוכחה באופן חד משמעי. הוא אינו מאושר בארצות הברית לטיפול בנגיפים שאינם HCV.[3][2]

הפטיטיס C

עבור זיהום כרוני ב-HCV, הצורה הפומית (כמוסה או טבליות) של ריבאווירין משמשת רק בשילוב עם פגילציה של אינטרפרון אלפא (פגילציה היא שינוי תרופה או מולקולה אחרת על ידי הצמדת שרשרת אחת או יותר של פוליאתילן גליקול (PEG). תהליך זה מגדיל את המולקולה, מגן עליה מפני מערכת החיסון ומפירוק על ידי אנזימים, ומשפר את מסיסותה במים. כך זמן מחצית החיים שלה בזרם הדם ממושך יותר, תדירות המינון הנדרשת נמוכה יותר והיעילות הטיפולית משופרת.).[2][8][9][10][11] סטטינים עשויים לשפר את יעילות השילוב הזה בטיפול בהפטיטיס C.[12] במידת האפשר, מתבצעת גנוטיפיזציה של הזן הנגיף הספציפי (בדיקת האלל הספציפי). ריבאווירין משמש כתוספת להעלאת המינון בשילובים ספציפיים של גנוטיפים ותרופות אחרות.[13]

זיהום חריף בהפטיטיס C (בתוך 6 החודשים הראשונים) לרוב אינו דורש טיפול מיידי, מכיוון שזיהומים רבים בסופו של דבר חולפים ללא טיפול.[14] כאשר מתקבלת ההחלטה לטפל בהפטיטיס C חריפה, ניתן להשתמש בריבאווירין כתוספת למספר שילובי תרופות.[13] עם זאת, תרופות אחרות עדיין עדיפות.[13][14]

כלבת

השורדת הראשונה בכלבת הייתה מוזרקת ריבאווירין [1]

קדחת דימומית ויראלית

ריבאווירין הוא הטיפול הידוע היחיד למגוון של קדחות דימומיות ויראליות, כולל קדחת לסה, קדחת דימומית קרים-קונגו, קדחת דימומית ונצואלית וזיהום בנגיף האנטה (Hantavirus), אם כי נתונים בנוגע לזיהומים אלה מועטים, והתרופה עשויה להיות יעילה רק בשלבים מוקדמים.[15][16][17][18] המכון למחקר רפואי של צבא ארצות הברית למחלות זיהומיות (USAMRIID) ציין כי "לריבאווירין פעילות דלה במבחנה ובטיפול בחי כנגד הפילווירוסים (אבולה[19] ומרבורג) והפלביווירוסים (דנגי, קדחת צהובה, קדחת דימומית אומסק ומחלת יער קיאסאנור)".[20] צורת האירוסול שימשה בעבר לטיפול במחלות הקשורות לנגיף סינציאלי נשימתי בילדים, אם כי הראיות התומכות בכך חלשות למדי.[21]

למרות שאלות בנוגע ליעילותו, ריבאווירין נותר התרופה האנטי-ויראלית היחידה הידועה כיעילה בטיפול בקדחת לסה.[22]

הוא שימש (בשילוב עם קטמין, מידאזולאם ואמנטדין) לטיפול בכלבת.[23]

שימושים ניסיוניים

נתונים ניסויים מצביעים על כך שלריבאווירין עשויה להיות פעילות מועילה כנגד נגיפי כלבלבת ואבעבועות (Poxviridae).[24][25] ריבאווירין שימש גם לטיפול בנגיף הרפס סימפלקס. מחקר קטן מצא כי טיפול בריבאווירין הפחית את חומרת התפרצויות הרפס וקידם החלמה, בהשוואה לטיפול פלצבו.[26] מחקר נוסף מצא כי ריבאווירין הגביר את ההשפעה האנטי-ויראלית של אציקלוביר.[27]

נמצא עניין מסוים בשימוש האפשרי שלו כטיפול בסרטן עם גורם ייזום של תרגום אאוקריוטי מוגבר eIF4E, במיוחד לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), כמו גם סרטן ראש וצוואר.[28][29][30][31] ריבאווירין פגע ב-eIF4E בחולי AML במחקרי מונותרפיה ובמחקרים משולבים, והביא לתגובות קליניות אובייקטיביות, כולל נסיגה מלאה של המחלה.[32][33][34] עמידות לריבאווירין בחולי AML התעוררה, מה שהוביל לאובדן מיקוד eIF4E ולהישנות המחלה. העמידות נגרמה עקב ביטול פעילות של ריבאווירין באמצעות גלוקורונידציה שלו בתאי AML או פגיעה בכניסה/שימור תרופות בתאי AML (גלוקורונידציה היא תהליך מטבולי שמנטרל רעלים ומסייע בסילוק חומרים כולל תרופות, רעלים סביבתיים ותרכובות טבעיות של הגוף, על ידי חיבור חומצה גלוקורונית אליהם. כך נוצרות מולקולות מסיסות יותר במים הנקראות גלוקורונידים. תהליך זה, המזורז על ידי אנזימים המכונים UDP-גלוקורונוסילטרנספראזות (UGTs), הוא חלק מכריע בחילוף החומרים שלב II של הגוף, המאפשר להפריש חומרים אלה במרה ובשתן).[35] ייתכנו צורות נוספות של עמידות לריבאווירין של תאי סרטן. בסרטן אורופרינגיאלי (של הראש והצוואר) הקשור ל-HPV (פפילומה), ריבאווירין הפחית את רמות הצורה הזרחנית של eIF4E אצל חלק מהחולים.[31] התגובה הטובה הייתה מחלה יציבה, אך מחקר ראש וצוואר אחר הציג תוצאות מבטיחות יותר.[30]

תופעות לוואי

לתרופה יש שתי אזהרות "קופסה שחורה" (Boxed warning) של ה-FDA (הרמה הגבוהה ביותר של אזהרות בטיחות של תרופות מרשם, מדגישות סיכוני מוות או פציעה שחייבים להילקח בחשבון על ידי רופאים. אזהרות אלו מוצגות במסגרת שחורה בתווית התרופה כשיש ראיות לסכנה הקשורה לתרופה. הן נועדו להפנות את תשומת הלב לתופעות לוואי אפשריות, אמצעי זהירות נחוצים או התוויות נגד, אך הן אינן אומרות בהכרח שיש להימנע מהתרופה): אחת מעלה חששות ששימוש לפני או במהלך ההריון על ידי שני המינים עלול לגרום למומים מולדים אצל התינוק, והשנייה נוגעת לסיכון לפירוק תאי דם אדומים.[36]

אין לתת ריבאווירין יחד עם זידובודין (zidovudine) עקב הסיכון המוגבר לאנמיה;[37] יש להימנע משימוש בו-זמני עם דידנוזין (didanosine) עקב הסיכון המוגבר לרעילות מיטוכונדריאלית.[38]

מנגנוני פעולה

אנלוג ריבונוקלאי (חומצת גרעין) של גואנוזין משמש לעצירה של סינתזת RNA נגיפית וכיסוי mRNA נגיפי, ולכן זהו אנלוג נוקלאוזידי.

כיסוי mRNA נגיפי (mRNA capping) מתרחש לאחר יצירת מולקולת ה-mRNA (RNA שליח) בתהליך השעתוק. בתהליך מתווספת "כיפה" כימית (7-methylguanosine cap) ל-קצה ה-5' של מולקולת ה-mRNA. הכיפה מגינה על ה-mRNA מפירוק, מסייעת בזיהויו על ידי הריבוזום לצורך תרגום לחלבון, ומאפשרת יציאה מהגרעין אל הציטופלזמה. ללא הכיפה הזו, ה-mRNA היה מתפרק מהר ולא מסייע ביצירת החלבונים.

ריבאווירין הוא קדם-תרופה. כשהוא עובר מטבוליזם הוא דומה לנוקלאוטידי RNA של פורין. בצורה זו, הוא מפריע לחילוף החומרים של RNA הנדרש לשכפול נגיפי. יש למעלה מחמישה מנגנונים ישירים ועקיפים משוערים לגבי מנגנון הפעולה שלו.[39] האנזים אינוזין טריפוספט פירופוספטאז (ITPase) מבצע דה-פוספורילציה של ריבאווירין טריפוספט אין ויטרו לריבאווירין מונופוספט, ו-ITPase מפחית את הפעילות האנזימטית הקיימת ב-30% מהמטופלים ומגביר מוטגנסיס בנגיף הפטיטיס C.[40]

וירוסי RNA

קבוצת האמיד של ריבאווירין יכולה לגרום לתרופה הנוקלאוזידית הטבעית להידמות לאדנוזין או גואנוזין, בהתאם לסיבוב שלה.

קבוצת האמיד מבצעת סיבוב מרחבי במולקולה של ריבאווירין. קבוצה זו מסתובבת סביב קשרים כימיים בתוך המולקולה, מה שמשפיע על הצורה התלת-ממדית שלה.

קבוצות פונקציונליות כמו אמיד יכולות להסתובב סביב קשרים בודדים (single bonds), מה שמוביל לשינויים קלים במבנה. שינויים אלה יכולים לגרום לכך שהמולקולה תיראה דומה יותר לאדנוזין או לגואנוזין — שני נוקלאוזידים טבעיים — מבחינת הצורה והקישוריות שלהן עם אנזימים או קולטנים. הסיבוב הזה משפיע על האופן שבו ריבאווירין מתקשר עם מטרות ביולוגיות בגוף, למשל אנזימים ו-RNA. זה יכול להסביר את המנגנון התרופתי שלו, להסביר איך הוא מצליח "להתחזות" לנוקלאוזידים טבעיים ולשבש תהליכים ויראליים.

מסיבה זו, כאשר ריבאווירין משולב ב-RNA, כאנלוג בסיסי של אדנין או גואנין, הוא משתלב באותה מידה עם אורציל או ציטוזין, וגורם למוטציות בשכפול תלוי-RNA בנגיפי RNA. היפרמוטציה כזו יכולה להיות קטלנית לנגיפי RNA.[41][42]

וירוסי DNA

אף אחד מהמנגנונים הללו לא מסביר את השפעתו של ריבאווירין על נגיפי DNA רבים. המנגנון אינו ידוע במלואו. האנלוג 2' דאוקסיריבוז של ריבאווירין לא פעיל. (דאוקסיריבוז הוא סוכר שנמצא ב-DNA. זהו סוכר בן 5 פחמנים. המספר 2' מתייחס לפחמן השני במבנה הסוכר הזה. האפוסטרוף (') מציין שזה פחמן שנמצא בתוך הסוכר ולא בבסיס החנקני שמחובר אליו.) אי הפעילות הזו מצביעה על כך שהתרופה מתפקדת רק כמחקה נוקלאוזידים של RNA, ולא כמחקה נוקלאוזידים של DNA. ריבאווירין 5'-מונופוספט מעכב את האנזים אינוזין מונופוספט דהידרוגנאז תאי, ובכך מדלדל מאגרי GTP תוך תאיים.[43]

מיקוד eIF4E בסרטן

גורם התחלת התרגום האיקריוטי eIF4E ממלא תפקידים רבים במטבוליזם של RNA. למשל תרגום. מחקרים ביופיזיקליים ותהודה מגנטית גרעינית גילו כי ריבאווירין נקשר ישירות ל-eIF4E, מה שמספק מנגנון נוסף לפעולתו.[44][45][46][35] 3H ריבאווירין גם מקיים אינטראקציה עם eIF4E בתאים.[35][29] אינוזין מונופוספט דהידרוגנאז (IMPDH) כנראה נקשר רק למטבוליט של ריבאווירין מונופוספט (RMP), אך eIF4E נקשר לריבאווירין, ובזיקה גבוהה יותר לצורות הזרחניות של ריבאווירין.[44][45][29] בקווי תאים (Cell lines) רבים, מחקרים על רמות מטבוליטים במצב יציב מצביעים על כך שריבאווירין טריפוספט (RTP) נמצא בשפע רב יותר מהמטבוליט של RMP שהוא הליגנד IMPDH.[47][48] ריבאווירין טריפוספט (RTP) נקשר ל-eIF4E באתר הקישור שלו כפי שנצפה על ידי תהודה מגנטית גרעינית.[46] ריבאווירין מעכב את פעילות eIF4E בתאים, כולל בקווי ייצוא של RNA (כלומר העברת מולקולות RNA מהגרעין אל מחוץ לגרעין), תרגום ופעילות אונקוגנית.[44][45][49][50][35][51][52][53][54][55][56][57][58]

eIF4E הוא חלבון שמעורב בתהליך שבו RNA יוצא מהגרעין אל הציטופלזמה, ושם מתורגם לחלבון. התפקידים של eIF4E כוללים ייצוא RNA; תרגום – הפיכת RNA לחלבון; פעילות אונקוגנית – במצבים מסוימים, eIF4E יכול לתרום להתפתחות סרטן, ולכן עיכובו עשוי להיות בעל השפעה אנטי-סרטנית.

אצל חולי לוקמיה מיאלואידית חריפה, AML, שטופלו בריבאווירין, התרופה חסמה את כניסת החלבון eIF4E לגרעין התא, על ידי הפרעה לקשר שלו עם החלבון שמכניס אותו לגרעין – Importin 8 (IPO8). כתוצאה מכך, נפגעה הפעילות של eIF4E בתוך הגרעין.[59][34][33][35] הישנות קלינית בחולי AML באה בקורלציה עם אובדן קישור לריבאווירין, מה שהוביל לחזרה של eIF4E לגרעין ולהופעה מחודשת של פעילותו בגרעין.[59][34][33][35]

היסטוריה ותרבות

ריבאווירין יוצר לראשונה בשנת 1972 במסגרת תוכנית הווירוס-סרטן של המכון הלאומי לסרטן.[60] הדבר נעשה על ידי חוקרים מהתאגיד הבינלאומי הכימי והגרעיני (International Chemical and Nuclear Corporation), ביניהם רוברטס א. סמית', ג'וזף ט. ויטקובסקי ורונלד ק. רובינס.[61] דווח כי ריבאווירין היה פעיל נגד מגוון נגיפי RNA ו-DNA בתרבית ובבעלי חיים, ללא רעילות מוגזמת בהקשר של כימותרפיות לסרטן.[62] בסוף שנות ה-70, תוכנית הווירוסים-סרטן נחשבה לכישלון, ופיתוח התרופה ננטש.

בשנת 1984 הודיעה ממשלת ארצות הברית כי איידס נגרם על ידי רטרו-וירוס, והחלה בחינה חוזרת של תרופות שנבדקו במסגרת תוכנית הווירוס-סרטן תוך התמקדות ברטרו-וירוסים. ה-FDA אישר לראשונה את ריבאווירין כתרופה אנטי-ויראלית בשנת 1986, אך התרופה לא צוינה כמתאימה לטיפול ב-HIV או באיידס. כתוצאה מכך, אנשים רבים עם איידס ביקשו להשיג ריבאווירין בשוק השחור. התרופה אושרה לשימוש ניסיוני נגד נגיף האנטה-וירוס בארצות הברית בשנת 1993, אך התוצאות בניסוי לא אקראי ולא מבוקר לא היו מעודדות: 71% מהמטופלים סבלו מאנמיה ו-47% מתו.

בשנת 2002, עם התפרצות מגפת הסארס, הניסיונות הראשוניים התמקדו בריבאווירין כתרופה אפשרית.[63] פרוטוקולים ניסויים (אנ') מוקדמים שאומצו בהונג קונג אימצו טיפול באמצעות מינונים גבוהים של סטרואידים שאינם מומלצים וריבאווירין.[64] התברר שגישה אקראית זו הייתה במקרה הטוב לא יעילה ובמקרה הרע קטלנית. מקרי מוות רבים יוחסו ל-SARS עקב רעילות ריבאווירין,[65] אם כי לא ברור עד כמה הייחוס מוצדק.

שמות

ריבאווירין הוא ה-INN (International nonproprietary name) וה-USAN - השם האמריקאי המאושר, בעוד שטריבאווירין הוא ה-BAN - השם הבריטי (British Approved Name). שמות מותג של תרופות גנריות כוללים את קופגוס, ריבאספיר ורבטול.[1]

נגזרים

ריבאווירין הוא אנלוג של ריבוזיל פורין עם טבעת פורין בת 6 אטומים שאינה שלמה. דמיון מבני זה הוביל להחלפת החנקן 2' של הטריאזול בפחמן (שהופך לפחמן 5' באימידאזול - כאמור, האפוסטרוף (') מציין שזה פחמן שנמצא בתוך הסוכר ולא בבסיס החנקני שמחובר אליו), בניסיון "למלא" חלקית את הטבעת השנייה - אך ללא השפעה רבה. נגזרות אימידאזול ריבוזיד 5' כאלה מראות פעילות אנטי-ויראלית עם מימן 5' או הליד, אך ככל שהתחליף גדול יותר, כך הפעילות קטנה יותר, וכולן הוכיחו את עצמן כפחות פעילות מריבאווירין.[66] שני תוצרים טבעיים כבר היו ידועים עם מבנה אימידאזול ריבוזיד: החלפה בפחמן 5' עם OH יוצרת פיראזופורין, אנטיביוטיקה בעלת תכונות אנטי-ויראליות אך רעילה מדי, והחלפה בקבוצת אמינו יוצרת קודמן סינתטי טבעי של פורין 5-אמינואימידאזול-4-קרבוקסמיד-1-β-D-ריבופורנוזיד (AICAR), בעל תכונות אנטי-ויראליות צנועות בלבד.

טריבאווירין

נגזרת הריבאווירין המוצלחת ביותר עד כה היא נגזרת 3-קרבוקסמידין של 3-קרבוקסמיד, שדווחה לראשונה בשנת 1973 על ידי ג'יי.טי. ויטקובסקי ואחרים,[67] וכיום נקראת טריבאווירין (שמות קודמים "וירמידין" ו"ריבמידין"). תרופה זו מציגה ספקטרום דומה של פעילות אנטי-ויראלית לריבאווירין, והיא קדם-תרופה לריבאווירין. עם זאת, לטריבאווירין יש תכונות שימושיות של פחות לכידת כדוריות דם אדומות ומיקוד טוב יותר בכבד מאשר לריבאווירין. התכונה הראשונה נובעת מקבוצת האמידין הבסיסית של טריבאווירין אשר מעכבת את כניסת התרופה לתאי דם אדומים, והתכונה השנייה נובעת כנראה מריכוז מוגבר של האנזימים ההופכים אמידין לאמיד ברקמת הכבד.[68] טריבאווירין השלים ניסויים שלב III בבני אדם בשנת 2012.

קישורים חיצוניים

ויקישיתוף מדיה וקבצים בנושא ריבאווירין בוויקישיתוף
  • "Ribavirin". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. אורכב מ-המקור ב-15 ביולי 2016. {{cite web}}: (עזרה)

הערות שוליים

  1. ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 "Ribavirin". The American Society of Health-System Pharmacists. ארכיון מ-20 בדצמבר 2016. נבדק ב-8 בדצמבר 2016. {{cite web}}: (עזרה)
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 Safrin S (2024). "Chapter 49: Antiviral Agents". Katzung's Basic & Clinical Pharmacology (16th ed.). McGraw Hill. Other antiviral agents: Ribavirin.
  3. ^ 3.0 3.1 "Copegus: Package Insert". Drugs.com (באנגלית). 2023-03-27. נבדק ב-2024-01-19.
  4. ↑ World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. p. 177. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
  5. ↑ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 504. ISBN 9783527607495. ארכיון מ-2016-12-20.
  6. ↑ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  7. ↑ "Rebetol, Ribasphere (ribavirin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. ארכיון מ-28 בפברואר 2014. נבדק ב-23 בפברואר 2014. {{cite web}}: (עזרה)
  8. ↑ Paeshuyse J, Dallmeier K, Neyts J (בדצמבר 2011). "Ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: a review of the proposed mechanisms of action". Current Opinion in Virology. 1 (6): 590–598. doi:10.1016/j.coviro.2011.10.030. PMID 22440916. {{cite journal}}: (עזרה)
  9. ↑ Flori N, Funakoshi N, Duny Y, Valats JC, Bismuth M, Christophorou D, Daurès JP, Blanc P (במרץ 2013). "Pegylated interferon-α2a and ribavirin versus pegylated interferon-α2b and ribavirin in chronic hepatitis C : a meta-analysis". Drugs. 73 (3): 263–277. doi:10.1007/s40265-013-0027-1. PMID 23436591. {{cite journal}}: (עזרה)
  10. ↑ Druyts E, Thorlund K, Wu P, Kanters S, Yaya S, Cooper CL, Mills EJ (באפריל 2013). "Efficacy and safety of pegylated interferon alfa-2a or alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis". Clinical Infectious Diseases. 56 (7): 961–967. doi:10.1093/cid/cis1031. PMID 23243171. {{cite journal}}: (עזרה)
  11. ↑ Zeuzem S, Poordad F (ביולי 2010). "Pegylated-interferon plus ribavirin therapy in the treatment of CHC: individualization of treatment duration according to on-treatment virologic response". Current Medical Research and Opinion. 26 (7): 1733–1743. doi:10.1185/03007995.2010.487038. PMID 20482242. {{cite journal}}: (עזרה)
  12. ↑ Zhu Q, Li N, Han Q, Zhang P, Yang C, Zeng X, Chen Y, Lv Y, Liu X, Liu Z (ביוני 2013). "Statin therapy improves response to interferon alfa and ribavirin in chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis". Antiviral Research. 98 (3): 373–379. doi:10.1016/j.antiviral.2013.04.009. PMID 23603497. {{cite journal}}: (עזרה)
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 Chung RT, Ghany MG, Kim AY, Marks KM, Naggie S, Vargas HE, Aronsohn AI, Bhattacharya D, Broder T, Falade-Nwulia OO, Fontana RJ, Gordon SC, Heller T, Holmberg SD, Jhaveri R, Jonas MM, Kiser JJ, Linas BP, Lo Re V, Morgan TR, Nahass RG, Peters MG, Reddy KR, Reynolds A, Scott JD, Searson G, Swan T, Terrault NA, Trooskin SB, Wong JB (באוקטובר 2018). "Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection". Clinical Infectious Diseases. 67 (10): 1477–1492. doi:10.1093/cid/ciy585. PMC 7190892. PMID 30215672. {{cite journal}}: (עזרה)
  14. ^ 14.0 14.1 Pawlotsky J, Negro F, Aghemo A, Berenguer M, Dalgard O, Dusheiko G, Marra F, Puoti M, Wedemeyer H (באוגוסט 2018). "EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018". Journal of Hepatology. 69 (2): 461–511. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.026. PMID 29650333. {{cite journal}}: (עזרה)
  15. ↑ Steckbriefe seltener und importierter Infektionskrankheiten [Characteristics of rare and imported infectious diseases] (PDF). Berlin: Robert Koch Institute. 2006. ISBN 978-3-89606-095-2. אורכב מ-המקור (PDF) ב-2011-09-29.
  16. ↑ Ascioglu S, Leblebicioglu H, Vahaboglu H, Chan KA (ביוני 2011). "Ribavirin for patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever: a systematic review and meta-analysis". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 66 (6): 1215–1222. doi:10.1093/jac/dkr136. PMID 21482564. {{cite journal}}: (עזרה)
  17. ↑ Bausch DG, Hadi CM, Khan SH, Lertora JJ (בדצמבר 2010). "Review of the literature and proposed guidelines for the use of oral ribavirin as postexposure prophylaxis for Lassa fever". Clinical Infectious Diseases. 51 (12): 1435–1441. doi:10.1086/657315. PMC 7107935. PMID 21058912. {{cite journal}}: (עזרה)
  18. ↑ Soares-Weiser K, Thomas S, Thomson G, Garner P (ביולי 2010). "Ribavirin for Crimean-Congo hemorrhagic fever: systematic review and meta-analysis". BMC Infectious Diseases. 10. doi:10.1186/1471-2334-10-207. PMC 2912908. PMID 20626907. {{cite journal}}: (עזרה)
  19. ↑ Goeijenbier M, van Kampen JJ, Reusken CB, Koopmans MP, van Gorp EC (בנובמבר 2014). "Ebola virus disease: a review on epidemiology, symptoms, treatment and pathogenesis". The Netherlands Journal of Medicine. 72 (9): 442–448. PMID 25387613. ארכיון מ-2014-11-29. {{cite journal}}: (עזרה)
  20. ↑ Medical Management of Biological Casualties Handbook. United States Government Printing Office. 2011. p. 115. ISBN 978-0-16-090015-0.
  21. ↑ Ventre K, Randolph AG (בינואר 2007). "Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children". The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD000181. doi:10.1002/14651858.CD000181.pub3. PMID 17253446. {{cite journal}}: (עזרה)
  22. ↑ "Treatment | Lassa Fever | CDC". 2023-09-26. אורכב מ-המקור ב-2023-09-26. נבדק ב-2024-01-20.
  23. ↑ Hemachudha T, Ugolini G, Wacharapluesadee S, Sungkarat W, Shuangshoti S, Laothamatas J (במאי 2013). "Human rabies: neuropathogenesis, diagnosis, and management". The Lancet. Neurology. 12 (5): 498–513. doi:10.1016/S1474-4422(13)70038-3. PMID 23602163. {{cite journal}}: (עזרה)
  24. ↑ Elia G, Belloli C, Cirone F, Lucente MS, Caruso M, Martella V, Decaro N, Buonavoglia C, Ormas P (בפברואר 2008). "In vitro efficacy of ribavirin against canine distemper virus". Antiviral Research. 77 (2): 108–113. doi:10.1016/j.antiviral.2007.09.004. PMID 17949825. {{cite journal}}: (עזרה)
  25. ↑ Baker RO, Bray M, Huggins JW (בינואר 2003). "Potential antiviral therapeutics for smallpox, monkeypox and other orthopoxvirus infections". Antiviral Research. 57 (1–2): 13–23. doi:10.1016/S0166-3542(02)00196-1. PMC 9533837. PMID 12615299. {{cite journal}}: (עזרה); יש לבדוק את |pmc= (עזרה)
  26. ↑ Bierman SM, Kirkpatrick W, Fernandez H (1981). "Clinical efficacy of ribavirin in the treatment of genital herpes simplex virus infection". Chemotherapy. 27 (2): 139–145. doi:10.1159/000237969. PMID 7009087.
  27. ↑ Pancheva SN (בספטמבר 1991). "Potentiating effect of ribavirin on the anti-herpes activity of acyclovir". Antiviral Research. 16 (2): 151–161. doi:10.1016/0166-3542(91)90021-I. PMID 1665959. {{cite journal}}: (עזרה)
  28. ↑ Kast RE (בנובמבר–בדצמבר 2002). "Ribavirin in cancer immunotherapies: controlling nitric oxide helps generate cytotoxic lymphocyte". Cancer Biology & Therapy. 1 (6): 626–630. doi:10.4161/cbt.310. PMID 12642684. {{cite journal}}: (עזרה)
  29. ^ 29.0 29.1 29.2 Borden KL, Culjkovic-Kraljacic B (באוקטובר 2010). "Ribavirin as an anti-cancer therapy: acute myeloid leukemia and beyond?". Leukemia & Lymphoma. 51 (10): 1805–1815. doi:10.3109/10428194.2010.496506. PMC 2950216. PMID 20629523. {{cite journal}}: (עזרה)
  30. ^ 30.0 30.1 Dunn LA, Fury MG, Sherman EJ, Ho AA, Katabi N, Haque SS, Pfister DG (בפברואר 2018). "Phase I study of induction chemotherapy with afatinib, ribavirin, and weekly carboplatin and paclitaxel for stage IVA/IVB human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell cancer". Head & Neck. 40 (2): 233–241. doi:10.1002/hed.24938. PMC 6760238. PMID 28963790. {{cite journal}}: (עזרה)
  31. ^ 31.0 31.1 Burman B, Drutman SB, Fury MG, Wong RJ, Katabi N, Ho AL, Pfister DG (במאי 2022). "Pharmacodynamic and therapeutic pilot studies of single-agent ribavirin in patients with human papillomavirus-related malignancies". Oral Oncology. 128. doi:10.1016/j.oraloncology.2022.105806. PMC 9788648. PMID 35339025. {{cite journal}}: (עזרה); יש לבדוק את |pmc= (עזרה)
  32. ↑ Assouline S, Culjkovic B, Cocolakis E, Rousseau C, Beslu N, Amri A, Caplan S, Leber B, Roy DC, Miller WH, Borden KL (ביולי 2009). "Molecular targeting of the oncogene eIF4E in acute myeloid leukemia (AML): a proof-of-principle clinical trial with ribavirin". Blood. 114 (2): 257–260. doi:10.1182/blood-2009-02-205153. PMID 19433856. {{cite journal}}: (עזרה)
  33. ^ 33.0 33.1 33.2 Assouline S, Culjkovic-Kraljacic B, Bergeron J, Caplan S, Cocolakis E, Lambert C, Lau CJ, Zahreddine HA, Miller WH, Borden KL (בינואר 2015). "A phase I trial of ribavirin and low-dose cytarabine for the treatment of relapsed and refractory acute myeloid leukemia with elevated eIF4E". Haematologica. 100 (1): e7–e9. doi:10.3324/haematol.2014.111245. PMC 4281321. PMID 25425688. {{cite journal}}: (עזרה)
  34. ^ 34.0 34.1 34.2 Assouline S, Gasiorek J, Bergeron J, Lambert C, Culjkovic-Kraljacic B, Cocolakis E, Zakaria C, Szlachtycz D, Yee K, Borden KL (במרץ 2023). "Molecular targeting of the UDP-glucuronosyltransferase enzymes in high-eukaryotic translation initiation factor 4E refractory/relapsed acute myeloid leukemia patients: a randomized phase II trial of vismodegib, ribavirin with or without decitabine". Haematologica. 108 (11): 2946–2958. doi:10.3324/haematol.2023.282791. PMC 10620574. PMID 36951168. {{cite journal}}: (עזרה); יש לבדוק את |pmc= (עזרה); יש לבדוק את |pmid= (עזרה)
  35. ^ 35.0 35.1 35.2 35.3 35.4 35.5 Zahreddine HA, Culjkovic-Kraljacic B, Assouline S, Gendron P, Romeo AA, Morris SJ, Cormack G, Jaquith JB, Cerchietti L, Cocolakis E, Amri A, Bergeron J, Leber B, Becker MW, Pei S, Jordan CT, Miller WH, Borden KL (ביולי 2014). "The sonic hedgehog factor GLI1 imparts drug resistance through inducible glucuronidation". Nature. 511 (7507): 90–93. Bibcode:2014Natur.511...90Z. doi:10.1038/nature13283. PMC 4138053. PMID 24870236. {{cite journal}}: (עזרה)
  36. ↑ "Copedgus" (PDF). FDA.gov. ארכיון (PDF) מ-3 בנובמבר 2014. נבדק ב-16 באפריל 2017. {{cite web}}: (עזרה)
  37. ↑ Alvarez D, Dieterich DT, Brau N, Moorehead L, Ball L, Sulkowski MS (באוקטובר 2006). "Zidovudine use but not weight-based ribavirin dosing impacts anaemia during HCV treatment in HIV-infected persons". Journal of Viral Hepatitis. 13 (10): 683–689. doi:10.1111/j.1365-2893.2006.00749.x. PMID 16970600. {{cite journal}}: (עזרה)
  38. ↑ Bani-Sadr F, Carrat F, Pol S, Hor R, Rosenthal E, Goujard C, Morand P, Lunel-Fabiani F, Salmon-Ceron D, Piroth L, Pialoux G, Bentata M, Cacoub P, Perronne C (בספטמבר 2005). "Risk factors for symptomatic mitochondrial toxicity in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients during interferon plus ribavirin-based therapy". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 40 (1): 47–52. doi:10.1097/01.qai.0000174649.51084.46. PMID 16123681. {{cite journal}}: (עזרה)
  39. ↑ Graci JD, Cameron CE (בינואר 2006). "Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses". Reviews in Medical Virology. 16 (1): 37–48. doi:10.1002/rmv.483. PMC 7169142. PMID 16287208. {{cite journal}}: (עזרה)
  40. ↑ Nyström K, Wanrooij PH, Waldenström J, Adamek L, Brunet S, Said J, Nilsson S, Wind-Rotolo M, Hellstrand K, Norder H, Tang KW, Lagging M (באוקטובר 2018). "Inosine Triphosphate Pyrophosphatase Dephosphorylates Ribavirin Triphosphate and Reduced Enzymatic Activity Potentiates Mutagenesis in Hepatitis C Virus". Journal of Virology. 92 (19): 01087–18. doi:10.1128/JVI.01087-18. PMC 6146798. PMID 30045981. {{cite journal}}: (עזרה)
  41. ↑ Ortega-Prieto AM, Sheldon J, Grande-Pérez A, Tejero H, Gregori J, Quer J, Esteban JI, Domingo E, Perales C (2013). "Extinction of hepatitis C virus by ribavirin in hepatoma cells involves lethal mutagenesis". PLOS ONE. 8 (8): e71039. Bibcode:2013PLoSO...871039O. doi:10.1371/journal.pone.0071039. PMC 3745404. PMID 23976977.
  42. ↑ Crotty S, Cameron C, Andino R (בפברואר 2002). "Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis?". Journal of Molecular Medicine. 80 (2): 86–95. doi:10.1007/s00109-001-0308-0. PMID 11907645. {{cite journal}}: (עזרה)
  43. ↑ Leyssen P, De Clercq E, Neyts J (באפריל 2006). "The anti-yellow fever virus activity of ribavirin is independent of error-prone replication". Molecular Pharmacology. 69 (4): 1461–1467. doi:10.1124/mol.105.020057. PMID 16421290. {{cite journal}}: (עזרה)
  44. ^ 44.0 44.1 44.2 Kentsis A, Topisirovic I, Culjkovic B, Shao L, Borden KL (בדצמבר 2004). "Ribavirin suppresses eIF4E-mediated oncogenic transformation by physical mimicry of the 7-methyl guanosine mRNA cap". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (52): 18105–18110. Bibcode:2004PNAS..10118105K. doi:10.1073/pnas.0406927102. PMC 539790. PMID 15601771. {{cite journal}}: (עזרה)
  45. ^ 45.0 45.1 45.2 Kentsis A, Volpon L, Topisirovic I, Soll CE, Culjkovic B, Shao L, Borden KL (בדצמבר 2005). "Further evidence that ribavirin interacts with eIF4E". RNA. 11 (12): 1762–1766. doi:10.1261/rna.2238705. PMC 1370864. PMID 16251386. {{cite journal}}: (עזרה)
  46. ^ 46.0 46.1 Volpon L, Osborne MJ, Zahreddine H, Romeo AA, Borden KL (במאי 2013). "Conformational changes induced in the eukaryotic translation initiation factor eIF4E by a clinically relevant inhibitor, ribavirin triphosphate". Biochemical and Biophysical Research Communications. 434 (3): 614–619. Bibcode:2013BBRC..434..614V. doi:10.1016/j.bbrc.2013.03.125. PMC 3659399. PMID 23583375. {{cite journal}}: (עזרה)
  47. ↑ Smee DF, Matthews TR (ביולי 1986). "Metabolism of ribavirin in respiratory syncytial virus-infected and uninfected cells". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 30 (1): 117–121. doi:10.1128/AAC.30.1.117. PMC 176447. PMID 3752974. {{cite journal}}: (עזרה)
  48. ↑ Page T, Connor JD (בינואר 1990). "The metabolism of ribavirin in erythrocytes and nucleated cells". The International Journal of Biochemistry. 22 (4): 379–383. doi:10.1016/0020-711X(90)90140-X. PMID 2159925. {{cite journal}}: (עזרה)
  49. ↑ Pettersson F, Yau C, Dobocan MC, Culjkovic-Kraljacic B, Retrouvey H, Puckett R, Flores LM, Krop IE, Rousseau C, Cocolakis E, Borden KL, Benz CC, Miller WH (במאי 2011). "Ribavirin treatment effects on breast cancers overexpressing eIF4E, a biomarker with prognostic specificity for luminal B-type breast cancer". Clinical Cancer Research. 17 (9): 2874–2884. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2334. PMC 3086959. PMID 21415224. {{cite journal}}: (עזרה)
  50. ↑ Bollmann F, Fechir K, Nowag S, Koch K, Art J, Kleinert H, Pautz A (באפריל 2013). "Human inducible nitric oxide synthase (iNOS) expression depends on chromosome region maintenance 1 (CRM1) - and eukaryotic translation initiation factor 4E (elF4E)-mediated nucleocytoplasmic mRNA transport". Nitric Oxide. 30: 49–59. doi:10.1016/j.niox.2013.02.083. PMID 23471078. {{cite journal}}: (עזרה)
  51. ↑ Shi F, Len Y, Gong Y, Shi R, Yang X, Naren D, Yan T (2015-08-28). "Ribavirin Inhibits the Activity of mTOR/eIF4E, ERK/Mnk1/eIF4E Signaling Pathway and Synergizes with Tyrosine Kinase Inhibitor Imatinib to Impair Bcr-Abl Mediated Proliferation and Apoptosis in Ph+ Leukemia". PLOS ONE. 10 (8): e0136746. Bibcode:2015PLoSO..1036746S. doi:10.1371/journal.pone.0136746. PMC 4552648. PMID 26317515.
  52. ↑ Zismanov V, Attar-Schneider O, Lishner M, Heffez Aizenfeld R, Tartakover Matalon S, Drucker L (בפברואר 2015). "Multiple myeloma proteostasis can be targeted via translation initiation factor eIF4E". International Journal of Oncology. 46 (2): 860–870. doi:10.3892/ijo.2014.2774. PMID 25422161. {{cite journal}}: (עזרה)
  53. ↑ Dai D, Chen H, Tang J, Tang Y (בינואר 2017). "Inhibition of mTOR/eIF4E by anti-viral drug ribavirin effectively enhances the effects of paclitaxel in oral tongue squamous cell carcinoma". Biochemical and Biophysical Research Communications. 482 (4): 1259–1264. Bibcode:2017BBRC..482.1259D. doi:10.1016/j.bbrc.2016.12.025. PMID 27932243. {{cite journal}}: (עזרה)
  54. ↑ Volpin F, Casaos J, Sesen J, Mangraviti A, Choi J, Gorelick N, Frikeche J, Lott T, Felder R, Scotland SJ, Eisinger-Mathason TS, Brem H, Tyler B, Skuli N (במאי 2017). "Use of an anti-viral drug, Ribavirin, as an anti-glioblastoma therapeutic". Oncogene. 36 (21): 3037–3047. doi:10.1038/onc.2016.457. PMID 27941882. {{cite journal}}: (עזרה)
  55. ↑ Wang G, Li Z, Li Z, Huang Y, Mao X, Xu C, Cui S (בדצמבר 2017). "Targeting eIF4E inhibits growth, survival and angiogenesis in retinoblastoma and enhances efficacy of chemotherapy". Biomedicine & Pharmacotherapy. 96: 750–756. doi:10.1016/j.biopha.2017.10.034. PMID 29049978. {{cite journal}}: (עזרה)
  56. ↑ Xi C, Wang L, Yu J, Ye H, Cao L, Gong Z (בספטמבר 2018). "Inhibition of eukaryotic translation initiation factor 4E is effective against chemo-resistance in colon and cervical cancer". Biochemical and Biophysical Research Communications. 503 (4): 2286–2292. Bibcode:2018BBRC..503.2286X. doi:10.1016/j.bbrc.2018.06.150. PMID 29959920. {{cite journal}}: (עזרה)
  57. ↑ Jin J, Xiang W, Wu S, Wang M, Xiao M, Deng A (במרץ 2019). "Targeting eIF4E signaling with ribavirin as a sensitizing strategy for ovarian cancer". Biochemical and Biophysical Research Communications. 510 (4): 580–586. Bibcode:2019BBRC..510..580J. doi:10.1016/j.bbrc.2019.01.117. PMID 30739792. {{cite journal}}: (עזרה)
  58. ↑ Urtishak KA, Wang LS, Culjkovic-Kraljacic B, Davenport JW, Porazzi P, Vincent TL, Teachey DT, Tasian SK, Moore JS, Seif AE, Jin S, Barrett JS, Robinson BW, Chen IL, Harvey RC, Carroll MP, Carroll AJ, Heerema NA, Devidas M, Dreyer ZE, Hilden JM, Hunger SP, Willman CL, Borden KL, Felix CA (במרץ 2019). "Targeting EIF4E signaling with ribavirin in infant acute lymphoblastic leukemia". Oncogene. 38 (13): 2241–2262. doi:10.1038/s41388-018-0567-7. PMC 6440839. PMID 30478448. {{cite journal}}: (עזרה)
  59. ^ 59.0 59.1 Volpon L, Culjkovic-Kraljacic B, Osborne MJ, Ramteke A, Sun Q, Niesman A, Chook YM, Borden KL (במאי 2016). "Importin 8 mediates m7G cap-sensitive nuclear import of the eukaryotic translation initiation factor eIF4E". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 113 (19): 5263–5268. Bibcode:2016PNAS..113.5263V. doi:10.1073/pnas.1524291113. PMC 4868427. PMID 27114554. {{cite journal}}: (עזרה)
  60. ↑ Snell NJ (באוגוסט 2001). "Ribavirin--current status of a broad spectrum antiviral agent". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2 (8): 1317–1324. doi:10.1517/14656566.2.8.1317. PMID 11585000. {{cite journal}}: (עזרה)
  61. ↑ "Ribavirin History". News-Medical.net. 12 באפריל 2010. ארכיון מ-2016-03-02. נבדק ב-2016-02-19. {{cite web}}: (עזרה)
  62. ↑ Sidwell RW, Huffman JH, Khare GP, Allen LB, Witkowski JT, Robins RK (באוגוסט 1972). "Broad-spectrum antiviral activity of Virazole: 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide". Science. 177 (4050): 705–706. Bibcode:1972Sci...177..705S. doi:10.1126/science.177.4050.705. PMID 4340949. {{cite journal}}: (עזרה)
  63. ↑ Koren G, King S, Knowles S, Phillips E (במאי 2003). "Ribavirin in the treatment of SARS: A new trick for an old drug?". CMAJ. 168 (10): 1289–1292. PMC 154189. PMID 12743076. {{cite journal}}: (עזרה)
  64. ↑ Leung CW, Kwan YW, Ko PW, Chiu SS, Loung PY, Fong NC, Lee LP, Hui YW, Law HK, Wong WH, Chan KH, Peiris JS, Lim WW, Lau YL, Chiu MC (ביוני 2004). "Severe acute respiratory syndrome among children". Pediatrics. 113 (6): e535–e543. doi:10.1542/peds.113.6.e535. PMID 15173534. {{cite journal}}: (עזרה)
  65. ↑ Crowe D (בפברואר 2020). "SARS - Sterioid and Ribavirin Scandal". Unpublished Preprint. doi:10.13140/RG.2.2.25308.74881 – via researchgate.net. Author died before publication {{cite journal}}: (עזרה)
  66. ↑ Smith RA, Kirkpatrick W, eds. (1980). "Ribavirin: structure and antiviral activity relationships". Ribavirin: A Broad Spectrum Antiviral Agent. New York: Academic Press. pp. 1–21.
  67. ↑ Witkowski JT, Robins RK, Khare GP, Sidwell RW (באוגוסט 1973). "Synthesis and antiviral activity of 1,2,4-triazole-3-thiocarboxamide and 1,2,4-triazole-3-carboxamidine ribonucleosides". Journal of Medicinal Chemistry. 16 (8): 935–937. doi:10.1021/jm00266a014. PMID 4355593. {{cite journal}}: (עזרה)
  68. ↑ Sidwell RW, Bailey KW, Wong MH, Barnard DL, Smee DF (באוקטובר 2005). "In vitro and in vivo influenza virus-inhibitory effects of viramidine". Antiviral Research. 68 (1): 10–17. doi:10.1016/j.antiviral.2005.06.003. PMID 16087250. {{cite journal}}: (עזרה)

ריבאווירין42027057Q421862

אוחזר מתוך "https://www.hamichlol.org.il/w/index.php?title=ריבאווירין&oldid=3484082"